關(guān)于新藥研發(fā)從實(shí)驗(yàn)室走向市場(chǎng)歷程

2019年11月15日美國(guó)FDA通過(guò)加速審批通道批準(zhǔn)了百濟(jì)神州BTK抑制劑Brukinsa(通用名：澤布替尼)，用于治療既往接受過(guò)至少一項(xiàng)療法的套細(xì)胞淋巴瘤患者。這一消息令國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)行業(yè)為之振奮！至此，中國(guó)本土研發(fā)的原創(chuàng)新藥獲得國(guó)際認(rèn)可，實(shí)現(xiàn)了零的突破，中國(guó)正式步入創(chuàng)新藥時(shí)代！

 

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可是，你知道一粒小小的藥片是如何從無(wú)到有生產(chǎn)出來(lái)的嗎？從細(xì)胞到小鼠、大鼠到靈長(zhǎng)類再到人類，一個(gè)原創(chuàng)新藥最后成為商品正式投入市場(chǎng)又經(jīng)歷了多少曲折？據(jù)權(quán)威統(tǒng)計(jì)，將單一藥物上市的成本超過(guò)十億美元，大約花費(fèi)約十年的時(shí)間，藥物篩選的失敗率高達(dá)97%。現(xiàn)代藥物的概念除了傳統(tǒng)意義上的小分子化合物，如阿司匹林，對(duì)乙酰氨基酚等，還包括多肽、蛋白質(zhì)和抗體，核苷酸，疫苗等�，F(xiàn)在僅就小分子藥物的研發(fā)過(guò)程和大家簡(jiǎn)單聊聊一個(gè)新藥從無(wú)到有到最后上市的基本流程。

 

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確定與靶向特定疾病有關(guān)的靶標(biāo)分子是現(xiàn)代新藥開(kāi)發(fā)的基礎(chǔ)。靶標(biāo)是一種與某種疾病密切相關(guān)的生物分子,如蛋白和核酸等，對(duì)這種生物分子進(jìn)行干預(yù)，能夠治愈或緩解與其相關(guān)的疾病。針對(duì)選定的靶標(biāo)，設(shè)計(jì)一種生物活性檢測(cè)方法，用來(lái)評(píng)價(jià)和篩選化合物，我們稱之為篩選模型。篩選模型要能夠反映人體相應(yīng)的疾病狀態(tài)并且可以定量重復(fù)。常用的篩選模型都在分子水平和細(xì)胞水平，觀察的是藥物與分子靶點(diǎn)的相互作用，能夠直接認(rèn)識(shí)藥物的基本作用機(jī)制。

 

 

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選定了藥物作用的靶標(biāo)和篩選模型，藥物化學(xué)家就要找到一個(gè)對(duì)該靶標(biāo)有作用的化合物，我們把最初找到的具有初步活性的化合物叫做苗頭化合物（Hit）。發(fā)現(xiàn)Hit的途徑包括隨機(jī)篩選和理性設(shè)計(jì)。隨機(jī)篩選雖然具有一定的盲目性，卻是目前成功率最高的篩選藥物的方式。高通量篩選技術(shù)可以在短時(shí)間內(nèi)完成對(duì)大量候選化合物的篩選，成為當(dāng)今藥物開(kāi)發(fā)的主要方式。通過(guò)高通量藥物篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的有效性取決于化合物樣品庫(kù)中化合物的數(shù)量及其質(zhì)量。多樣性、類藥性、可穩(wěn)定重復(fù)大量供應(yīng)的篩選化合物庫(kù)可以大大提高藥物篩選發(fā)現(xiàn)的成功率，縮短研發(fā)的時(shí)間、降低研發(fā)成本。

 

 

最初發(fā)現(xiàn)的苗頭化合物Hit，只是具有潛在活性的化合物，但是活性不夠、雜亂無(wú)章且可能具有毒性。藥物化學(xué)家要對(duì)苗頭化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)方面的擴(kuò)展，如果一系列結(jié)構(gòu)類似的化合物在選定的靶點(diǎn)上都展現(xiàn)出活性，我們將最初篩選出來(lái)的化合物稱為先導(dǎo)化合物L(fēng)ead。先導(dǎo)化合物是具有某種生物活性和化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物，是現(xiàn)代新藥研發(fā)的出發(fā)點(diǎn)。藥物化學(xué)家要繼續(xù)對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行基于構(gòu)效關(guān)系、生物電子等排體、前藥、軟藥及孿藥等原理的結(jié)構(gòu)修飾。同時(shí)生物化學(xué)家要對(duì)修飾過(guò)的化合物進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)與毒理學(xué)的研究。這個(gè)過(guò)程稱為先導(dǎo)化合物的優(yōu)化（Lead Optimization），在這個(gè)過(guò)程中要獲得理想的候選藥物（Candidate）。候選藥物的確定是新藥研發(fā)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，候選藥物的結(jié)構(gòu)決定了臨床研究的命運(yùn)。

 

Maybridge擁有57年專業(yè)于藥物篩選化合物庫(kù)的經(jīng)驗(yàn)，可以提供包含53000個(gè)高類藥性、高多樣性、符合Lipinski 5原則的化合物篩選庫(kù)，幫助客戶盡快發(fā)現(xiàn)苗頭化合物。并且Maybridge在超過(guò)500,000種市售篩選化合物中精確分析篩選出14,000種化合物組成多樣性化合物庫(kù)HitCreator。HitCreator最大程度地涵蓋了各種類藥化合物，因此客戶無(wú)需從不同的庫(kù)中進(jìn)行選擇，大大節(jié)約了時(shí)間和成本。Maybridge用于藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)化的結(jié)構(gòu)單元Building Blocks，可以提供7700種以上結(jié)構(gòu)不同的具有類藥的雜環(huán)結(jié)構(gòu)化合物，加快客戶獲得候選藥物的過(guò)程。

 

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接下來(lái)新藥研發(fā)就進(jìn)入開(kāi)發(fā)階段，首要目標(biāo)是完成臨床前的毒理學(xué)研究，向藥監(jiān)部門(mén)提交實(shí)驗(yàn)用新藥申請(qǐng)。在這個(gè)階段需要合成工藝、毒理學(xué)、藥理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)和制劑等各學(xué)科相互協(xié)作，并且各學(xué)科都需要分析化學(xué)的支持。要進(jìn)行這些研究需要大量的原料藥，所以第一步是原料藥合成工藝的開(kāi)發(fā)，這個(gè)過(guò)程需要不斷的改進(jìn)和完善。第一批獲得的原料藥主要用于毒理研究，為加快進(jìn)程制劑部門(mén)會(huì)以最簡(jiǎn)單的形式給藥。緊隨其后要進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究和安全性藥理評(píng)價(jià)以指導(dǎo)臨床給藥形式、劑量和評(píng)價(jià)副作用。隨著項(xiàng)目的推進(jìn)，要不斷完善給藥方式和制劑處方。如有的藥物腸胃吸收差就要開(kāi)發(fā)為注射劑，有的藥物在胃里會(huì)失活就要開(kāi)發(fā)成腸溶劑等。

 

以上過(guò)程統(tǒng)稱為臨床前研究，這僅僅是藥物開(kāi)發(fā)的第一階段。各個(gè)試驗(yàn)環(huán)節(jié)并不是嚴(yán)格按照上述順序開(kāi)展的，而是一個(gè)相互協(xié)調(diào)的過(guò)程。其中任何一步的結(jié)果不好都要重新進(jìn)行候選藥物的確定。當(dāng)候選藥物通過(guò)了臨床前試驗(yàn)后，就要向藥監(jiān)部門(mén)提交新藥臨床研究申請(qǐng)，此后便是燒錢的漫漫臨床路。

 

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第一次將新藥用于人體研究新藥性質(zhì)的試驗(yàn)，稱為Ⅰ期臨床試驗(yàn)。Ⅰ期臨床試驗(yàn)一般需要征集20到100名正常和健康的志愿者，是初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)，目的在于觀測(cè)人體對(duì)新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案和安全劑量提供依據(jù)。Ⅱ期的臨床試驗(yàn)通常需要征集100到500名相關(guān)病人進(jìn)行試驗(yàn)，目的是獲得藥物治療有效性資料。Ⅱ期臨床試驗(yàn)會(huì)對(duì)新藥的有效性和安全性作出初步評(píng)價(jià)，并為設(shè)計(jì)Ⅲ期臨床試驗(yàn)和確定給藥劑量方案提供依據(jù)。Ⅲ期臨床試驗(yàn)通常需 300到5000名臨床和住院病人，是治療作用的確證階段，為藥品的注冊(cè)申請(qǐng)獲批提供依據(jù)。該階段是臨床試驗(yàn)最重要的一步，一般需要好幾年的時(shí)間。臨床實(shí)驗(yàn)中任何一步反饋不好，都可能讓一個(gè)候選藥物胎死腹中。

 

順利完成所有三個(gè)階段的臨床試驗(yàn)后，新藥持有人就可以向藥監(jiān)部門(mén)提交新藥申請(qǐng)，獲得批準(zhǔn)后，該新藥即可正式上市銷售。批準(zhǔn)上市了，并不代表這個(gè)藥物就高枕無(wú)憂了，藥物在大范圍的人群使用后，需要對(duì)其療效和不良反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。有些藥物藥監(jiān)部門(mén)還會(huì)要求做第四期臨床試驗(yàn)，以觀測(cè)其長(zhǎng)期副作用情況。

 

新藥研發(fā)怎么這么難？是的，新藥研發(fā)，是一個(gè)高投入高風(fēng)險(xiǎn)高回報(bào)的行業(yè)。近年來(lái)，伴隨著國(guó)家政策的支持，國(guó)內(nèi)新藥研發(fā)行業(yè)發(fā)展迅速，已經(jīng)取得了一些不錯(cuò)的成就。麥肯錫預(yù)測(cè)，在未來(lái)十年，至少有一個(gè)中國(guó)創(chuàng)新藥企將成為全球TOP15的國(guó)際制藥巨頭。誰(shuí)將接力澤布替尼成為下一個(gè)在美國(guó)上市的新藥，誰(shuí)又能躋身全球TOP15，讓我們拭目以待！

 

企 業(yè) 簡(jiǎn) 介

北京昊諾斯科技有限公司系致力于為生命科學(xué)、生物檢測(cè)、生物工程、藥物研發(fā)、組織病理學(xué)等領(lǐng)域提供先進(jìn)的實(shí)驗(yàn)室儀器設(shè)備及多層次服務(wù)的高科技公司。我們代理的國(guó)外產(chǎn)品絕大部分是專業(yè)領(lǐng)域內(nèi)的世界一流品牌，主要包括：美國(guó)ThermoFisher實(shí)驗(yàn)室通用儀器/德國(guó)Leica組織病理儀器/法國(guó)Vilber成像系統(tǒng)/美國(guó)ACEA細(xì)胞功能分析產(chǎn)品/加拿大Avestin高壓均質(zhì)機(jī)/西班牙Telstar凍干設(shè)備/美國(guó)AB SCIEX毛細(xì)管電泳系統(tǒng)、遺傳分析系統(tǒng)等國(guó)際知名品牌實(shí)驗(yàn)室儀器，另外我們還有自產(chǎn)品牌鼎昊源（DHS）系列離心機(jī)、研磨儀及細(xì)胞工廠等產(chǎn)品，滿足客戶多方位的選擇和需求。

 

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