詳解抗感染、肝保護、炎癥疾病的IL-22多種功能機制

2000年IL-22被發(fā)現(xiàn)，是IL-10家族一員。IL-22基因編碼179氨基酸，移除33個氨基酸的信號肽后，分泌型IL-22是146個氨基酸。

IL-22是炎癥過程中調(diào)節(jié)組織反應的關(guān)鍵細胞因子，在許多慢性炎癥性疾病患者中高度上調(diào)，包括銀屑病、類風濕性關(guān)節(jié)炎和炎癥性腸病(IBD)患者。

 

IL-22/IL-22R結(jié)構(gòu)信號通路

IL-22受體由IL-22R1和IL-10R2組成的異二聚體。同時IL-22R1也是另外IL-10家族細胞因子（IL-20和IL-24）的受體亞基。此外還有一個單鏈分泌性受體IL-22BP結(jié)合IL-22，則阻斷其信號。

IL-22R下游分子JAK1-STAT3通路激活，產(chǎn)生相應的效應功能。

 

Nat Rev Drug Discov. 2014 Jan;13(1):21-38.
 

IL-22在大多數(shù)白介素不同，因為它不直接調(diào)節(jié)免疫細胞功能。相反，IL-22針對的是體外屏障上的細胞，如消化和呼吸系統(tǒng)的皮膚和組織，以及胰腺、肝臟、腎臟和關(guān)節(jié)等，
IL-22誘導他們產(chǎn)生抗菌蛋白和特定的趨化因子，而IL-17，TNF-α和IL-1β可以放大IL-22的這種作用。

IL-22保護其靶細胞免受損傷，抑制其分化和/或增加其增殖。這些效應不為其他細胞因子有。

IL-22的主要來源

 

人類疾病中IL-22的確切細胞來源通常是未知的，而且根據(jù)疾病的性質(zhì)而不同。一般來說，T細胞和先天淋巴細胞(ILC)被認為是人類IL-22的主要生產(chǎn)者。IL -12驅(qū)動下，TH1細胞產(chǎn)生IL-22。

IL-6和IL-23驅(qū)動TH17細胞也可以分泌IL-22，因此IL-17和IL-22有一些協(xié)同作用，這可能會導致它們的影響的放大。TGFβ抑制其分泌。

還發(fā)現(xiàn)了在沒有IFNγ、IL17或IL4分泌的情況下，只產(chǎn)生IL-22的T細胞，被稱為TH22細胞。

其他的T細胞，如CD8T細胞、γδT細胞和NKT細胞，能夠在激活時產(chǎn)生IL22，特別是在IL-23存在的情況下。

 

 

IL-22的主要功能

 

IL-22主要作用于各種器官的上皮細胞、胰腺細胞和肝細胞，以及一些成纖維細胞。

• 上皮細胞：IL-22增加抗菌結(jié)合蛋白（β-defensin 2 (BD2), BD3, S100A7, S100A8, S100A9, lipocalin 2 (LCN2))、基質(zhì)金屬蛋白酶（如MMP1和MMP3）和粒細胞趨化因子（如CXCL1、CXCL5和CXCL8）的產(chǎn)生。

• 皮膚上皮細胞：IL-22還能抑制上皮細胞分化所必需的蛋白質(zhì)（keratin 1 (KRT1), KRT10, profilaggrin, involucrin and desmocollin 1）的表達。

• 結(jié)腸和呼吸上皮細胞：IL22進一步增強了粘液相關(guān)蛋白（如MUC1）的產(chǎn)生。

• 肝細胞和胰腺細胞中，IL-22增加抗凋亡蛋白（如BCL2、BCL-XL和MCL1）、有絲分裂蛋白（如retinoblastomalike protein 2, cyclin D1, p21 和 cyclin-dependent kinase 4）以及再生和抗菌蛋白（如REG3β）的表達。

• 肝細胞中，IL-22誘導急性期蛋白(如haptoglobin, lipopolysaccharide-binding protein，serum amyloid A)的產(chǎn)生。

• 類風濕性關(guān)節(jié)炎患者的滑膜成纖維細胞中，IL-22提高了單核細胞趨化因子的產(chǎn)生，如CCL2和NF-κB配體受體激活子的表達，有利于單核細胞分化成成骨細胞。

• IL-22不影響靜息或激活的免疫細胞的功能。

 

IL-22抗感染

IL-22通過不同的機制增強粘膜上皮細胞的抗菌防御。

• 維持上皮細胞屏障，防止由細菌和炎癥引起的上皮性損傷。

• 促進了粘液相關(guān)蛋白(粘蛋白(MUC))的產(chǎn)生，形成保護粘液層。

• 作用于上皮干細胞以促進其保護和增殖，有助于恢復上皮層。

• 誘導抗菌蛋白的分泌

• 通過與其他細胞因子的協(xié)同作用，可以觸發(fā)趨化因子的表達，招募和激活白細胞以控制入侵的病原體。

 

IL-22與炎癥性疾病

 

銀屑病

Nat Rev Drug Discov. 2014 Jan;13(1):21-38.
 

在銀屑病患者的非病灶和病灶性皮膚中，角質(zhì)形成細胞是白細胞介素22(IL22)的主要靶細胞。通過影響其生物學特性，IL22誘導了銀屑病病變的五個特征。

1. 它能抑制角質(zhì)形成細胞的分化和相關(guān)性，導致表皮增厚（棘皮肥厚）、顆粒狀表皮層丟失和角質(zhì)表皮層的細胞核殘留（角化不全）。
2. 誘導抗菌蛋白的產(chǎn)生。這些天然抗生素可以防止銀屑病病變的皮膚感染。
3. 誘導角質(zhì)蛋白細胞中產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶1(MMP1)和MMP3。這些細胞外基質(zhì)(ECM)的降解酶可以促進免疫細胞的浸潤和表皮的重組。
4. 誘導角質(zhì)形成細胞產(chǎn)生吸引中性粒細胞的趨化因子，從而促進這些細胞在表皮上角膜層的積累（稱為芒羅膿腫）。
5. IL-22可以促進IL-20產(chǎn)生，IL-20作用于角質(zhì)細胞，有類似于IL-22的功能。

 

炎癥性腸�。╥nflammatory bowel disease，IBD）

 

 

盡管IBD患者IL-22水平升高，但屏障障礙和疾病仍然存在。IL-22不足以誘導充分愈合的一個可能的解釋，是伴隨著自然拮抗劑IL-22BP的調(diào)節(jié)，從而阻礙了IL-22潛在保護作用。


GVHD

GVHD仍然是異基因造血干細胞移植中發(fā)病率和死亡率的主要原因。移植前，患者需要接受照射或化療藥物以消除宿主免疫細胞，這也可能導致上皮屏障破壞。隨后微生物產(chǎn)物泄漏到系統(tǒng)循環(huán)被認為激活受體抗原細胞，增強隨后供體T細胞擴張，導致T細胞依賴性炎癥。
IL-22調(diào)節(jié)不同階段在多個組織間的GVHD發(fā)病機制。在腸道中，來自腸道ILC3細胞的IL-22支持腸上皮細胞的再生和屏障功能。在急性GVHD的臨床前模型中測試時，重組IL-22治療一般改善疾病，增加Lgr5干細胞的數(shù)量，增強抗菌肽Reg3α和Reg3γ的表達，改善上皮的完整性。
IL-22的有益作用并不限于腸道，因為IL-22對胸腺上皮細胞的再生和生存也至關(guān)重要。來自胸腺駐留ILC3的IL-22支持異體移植過程中的胸腺再生。

肝損傷保護

 

Nat Rev Drug Discov. 2014 Jan;13(1):21-38.
 

白細胞介素22(IL22)強烈保護肝臟免受損傷，并主要作用于肝細胞和肝干細胞，有利于其再生。通過誘導促有絲分裂蛋白和抗凋亡蛋白的表達，IL22分別促進細胞增殖和防止細胞凋亡。此外，抗氧化蛋白的誘導可以保護肝細胞免受氧化應激。IL22還能誘導出發(fā)揮抗炎、抗菌和再生作用的急性期蛋白

 

靶向IL-22/IL-22R的機會

Nat Rev Drug Discov. 2014 Jan;13(1):21-38.
 

IL-22-IL22R1系統(tǒng)有幾種潛在的治療方案：

1. 趨化因子中和抗體阻斷產(chǎn)生IL-22 TH細胞浸潤到皮膚中。

2. IL-23和TNF-α的阻斷抗體，抑制TH細胞活化和存活。

3. 促進IL-22產(chǎn)生的TH細胞特異性轉(zhuǎn)錄因子（如arylhydrocarbon receptor）可以被拮抗劑抑制。

4. IL-22本身可以通過抗體或使用IL22結(jié)合蛋白(IL-22BP)來中和。

5. IL-22R1（IL-22的高親和力受體亞基）可通過阻斷抗體，或者下游激酶和轉(zhuǎn)錄因子（JAK和STAT3）的抑制劑抑制。

6. 阻斷IL-22，還可以避免IL-20和IL-24的類IL-22作用。

7. IL22R1只由體內(nèi)有限數(shù)量的細胞群來表達。它在免疫細胞上不表達，因此不需要預期有主要的系統(tǒng)免疫激活或抑制。

喵評：IL-22具有抗感染，促進組織細胞修復的作用，對于機體主要還是積極的作用。但是其會誘導趨化因子的產(chǎn)生，趨化免疫細胞到達局部，因而也會參與銀屑病等的炎癥反應，加重炎癥病理。

 

主要參考文獻

1. Dumoutier, L., Louahed, J. & Renauld, J. C. Cloning and characterization of IL‑10‑related T cell-derived inducible factor (IL‑TIF), a novel cytokine structurally related to IL‑10 and inducible by IL‑9. J. Immunol. 164, 1814–1819 (2000).

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4. Zenewicz LA (2021) IL-22 Binding Protein (IL-22BP) in the Regulation of IL-22 Biology. Front. Immunol. 12:766586.