caspase-2 酶抑制劑有望治療非酒精性脂肪肝
在 2018 年 9 月 20 日剛剛發(fā)表的 Cell 期刊上，來自美國加州大學圣地亞哥分校醫(yī)學院的研究人員通過使用小鼠和人類臨床樣本，發(fā)現(xiàn) caspase-2 作為一種蛋白裂解酶，是影響 NASH 生成的一個關鍵驅動因素。通過鑒定 caspase-2 的關鍵作用，他們認為這種酶的抑制劑可能提供一種有效的方法來阻止導致 NASH 的致病進展，甚至可能逆轉這種疾病的早期癥狀。該論文標題為“ER Stress Drives Lipogenesisand Steatohepatitis via Caspase-2 Activation of S1P”。
圖1. Caspase-2 通過內質網(wǎng)應激與 TNF 調控 NASH 的發(fā)生
我們知道，NAFLD 發(fā)展到 NASH 時，會伴隨著內質網(wǎng)應激 (Endoplasmic reticulum stress, ER stress) 的發(fā)生。因此研究人員，利用高脂誘導的方式，使 MUP-uPA 小鼠的肝細胞內脂肪大量聚集并伴有炎癥的發(fā)生，病理學上成 NASH 表型。利用MUP-uPA小鼠模型，他們發(fā)現(xiàn) NASH 的發(fā)生與 caspase-2 表達水平增加相關聯(lián)。隨后，研究人員利用從 UCSD NAFLD Research Center 中獲得的人類患者肝臟樣本中，也證實了 caspase-2 的表達水平也明顯增加。這一激動人心的發(fā)現(xiàn)，使他們發(fā)現(xiàn)了一種潛在的 NASH 藥物治療方法。
研究人員同時發(fā)現(xiàn) caspase-2 在激活 SREBP1 和 SREBP2 中起著至關重要的作用，其中 SREBP1 和 SREBP2 是脂肪生成（lipogenesis）--- 在肝臟中，碳水化合物等營養(yǎng)物被轉化為脂肪酸、甘油三酯和膽固醇的過程 --- 的主調節(jié)物。他們發(fā)現(xiàn) caspase-2 通過切割另一種被稱作 site-1 protease（S1P）的蛋白酶來控制 SREBP1 和 SREBP2 的激活。
在未患上 NASH 的患者中，SREBP1 和 SREBP2 的活性位于控制之下，這對阻止肝臟中的脂質過度堆積是至關重要的。然而，在 NASH 患者中，這種控制出現(xiàn)差錯，結果肝臟持續(xù)產生過量的甘油三酯和膽固醇。這與增加的 SREBP1 和 SREBP2 活性以及增加的 caspase-2 表達相關聯(lián)。
小M 的小思考：
NASH 的高發(fā)，使得對其預防及治療的藥物研究顯得尤為重要。展望未來，希望科學家們能夠盡快著手開發(fā)更加有效的可作為藥物的 caspase-2 抑制劑。期待caspase-2 抑制劑能夠被用來阻止 NASH 的惡化，為 NASH 患者帶來福音。
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