動(dòng)脈粥樣硬化（AS）的病理介紹與相關(guān)小鼠模型的構(gòu)建應(yīng)用

動(dòng)脈粥樣硬化（Atherosclerosis/Atherosis, AS）是由于動(dòng)脈內(nèi)膜受損導(dǎo)致脂肪和纖維物質(zhì)積聚在動(dòng)脈最內(nèi)層而形成斑塊狀物質(zhì)，造成局部組織的壞死和軟化，形成類似于米粥樣的物質(zhì)并沉積在內(nèi)膜表面，因此稱作動(dòng)脈粥樣硬化。隨著時(shí)間的推移，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的纖維性逐漸變強(qiáng)，并進(jìn)一步積累鈣礦物導(dǎo)致血管管腔狹窄，阻礙血液流動(dòng)甚至出現(xiàn)局部供血不足或者組織壞死^[1]。

高膽固醇血癥和動(dòng)脈血管血流動(dòng)力學(xué)的變化是影響動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的兩個(gè)重要變量，一般來說，動(dòng)脈粥樣硬化的動(dòng)物模型是基于富含膽固醇或西方類型飲食、膽固醇代謝相關(guān)基因的編輯改造和動(dòng)脈粥樣硬化附加危險(xiǎn)因素引入加速斑塊形成等方法構(gòu)建的。目前，小鼠是動(dòng)脈粥樣硬化研究中最常用的物種，其與人類的動(dòng)脈粥樣硬化過程的許多關(guān)鍵特征是相似的。小鼠動(dòng)脈粥樣硬化模型依賴于高膽固醇血癥的發(fā)生，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的核心物質(zhì)是“脂質(zhì)”，脂質(zhì)代謝異常造成的脂質(zhì)沉積是動(dòng)脈粥樣硬化最直接的致病因素，其病變的發(fā)展與膽固醇運(yùn)輸顆粒低密度脂蛋白（LDL）密切相關(guān)，其中相關(guān)性最高的兩個(gè)基因?yàn)檩d脂蛋白E（APOE）基因和低密度脂蛋白受體（LDLR）基因^[2]，以這兩個(gè)基因?yàn)榛�礎(chǔ)構(gòu)建的小鼠模型也是運(yùn)用最多的。

Apoe KO小鼠
載脂蛋白E（Apolipoprotein E, APOE）是一種與脂質(zhì)顆粒相關(guān)的載體蛋白，是血漿脂蛋白的核心成分，并參與其產(chǎn)生，轉(zhuǎn)化和清除。APOE與低密度脂蛋白受體（LDLR）的相互作用對于富含甘油三酯的脂蛋白的分解代謝至關(guān)重要，也是大腦中主要的膽固醇載體，其多態(tài)性與阿爾茨海默病和脂質(zhì)堆積、高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化性和高膽固醇血癥等多種心血管疾病及風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。Apoe KO小鼠的APOE蛋白合成受阻，導(dǎo)致其清除血漿脂蛋白的能力嚴(yán)重受損，伴隨膽固醇水平的升高，可自發(fā)形成動(dòng)脈粥樣硬化。利用高脂飲食喂養(yǎng)誘導(dǎo)的小鼠膽固醇水平升高程度加大，硬塊的形成進(jìn)一步加劇，類似于人類動(dòng)脈粥樣硬化及動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病中的飲食依賴性。

賽業(yè)Apoe KO小鼠（產(chǎn)品編號(hào)：C001067）在不同高脂飼料喂食條件下均出現(xiàn)總膽固醇(CHOL)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)上升（圖1）以及動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的表型（圖2），其斑塊位于頸動(dòng)脈、心臟和主動(dòng)脈弓等常見的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊高發(fā)部位。與傳統(tǒng)的機(jī)械誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)物模型相比，該模型斑塊形態(tài)與人類疾病更加接近。
 

圖1 賽業(yè)Apoe KO純合小鼠（編號(hào)C001067）
血脂生化指標(biāo)檢測

圖2 賽業(yè)Apoe KO純合小鼠（編號(hào)C001067）
主動(dòng)脈弓斑塊觀察

Ldlr KO小鼠
低密度脂蛋白受體（Low density lipoprotein receptor, LDLR）是肝細(xì)胞表面受體之一，它能夠結(jié)合載脂蛋白E（APOE），從而清除血液中的脂蛋白顆粒。同時(shí)LDLR也通過清除血漿中LDL和中間密度脂蛋白（IDL）來調(diào)節(jié)血漿膽固醇的水平，在膽固醇穩(wěn)態(tài)中起重要作用。LDLR功能缺失導(dǎo)致家族性高膽固醇血癥，該疾病是一種以LDL膽固醇水平升高為特征的脂蛋白代謝紊亂，造成膽固醇在組織中過量沉積，繼而導(dǎo)致黃斑瘤、動(dòng)脈粥樣硬化加速和過早患冠心病的風(fēng)險(xiǎn)增加。

賽業(yè)Ldlr KO小鼠（產(chǎn)品編號(hào)：C001278）在不同高脂喂食后均出現(xiàn)明顯的血脂（膽固醇）上升表型（圖3）和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊表型（圖4），這與其它所報(bào)道的模型表型相同。此外，其血脂膽固醇的表型與人類高膽固醇血癥的特征高度一致，包括總膽固醇（CHOL）、甘油三酯（TRIG）、LDL和HDL顯著升高。
 

圖3 賽業(yè)Ldlr KO純合小鼠（編號(hào)C001278）
血脂生化指標(biāo)檢測
 

圖4 賽業(yè)Ldlr KO純合小鼠（編號(hào)C001278）
主動(dòng)脈弓斑塊觀察
 

Ldlr KO小鼠模型與Apoe KO小鼠模型相比在斑塊形成的病理機(jī)制和血脂變化上與人類疾病更具同源性，具有家族性高膽固醇血癥中觀察到的病理特征，這是已被確切報(bào)道由功能性LDLR的缺乏引起的一種人類疾病^[3]。而APOE是一種多功能蛋白，對炎癥、氧化、巨噬細(xì)胞逆轉(zhuǎn)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)以及平滑肌的增殖和遷移均有影響，APOE缺失造成這些功能的改變可能會(huì)影響Apoe KO小鼠動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展，導(dǎo)致其斑塊的發(fā)展不僅僅取決于血脂水平的變化，當(dāng)然也說明了Apoe KO小鼠模型研究應(yīng)用的多樣性。

除Ldlr和Apoe外，許多其他與血糖和血脂生成或調(diào)控相關(guān)的基因Apoe3、Apoe4、Pcsk9和Fbn1等有皆被利用來構(gòu)建動(dòng)脈粥樣硬化模型，這些模型具有各自不同的致病機(jī)制和病理表型，為推動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化和高脂血癥等疾病的研究和藥物及治療方法的開發(fā)做出了極大貢獻(xiàn)^[2-3]。

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參考文獻(xiàn)：
[1] Lusis, A. J. . (2021). A vicious cycle in atherosclerosis. Cell, 184(5), 1139-1141.

[2] Godfrey, S, Getz, Catherine, A, & Reardon. (2012). Animal models of atherosclerosis. Arteriosclerosis Thrombosis & Vascular Biology.

[3] Gresham, G. A. . (2017). Animal models of atherosclerosis. Biomedical Reports, 6(3), 259-266.