具有表觀免疫記憶的星形膠質(zhì)細胞促進中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥發(fā)生機制詳解

瀏覽次數(shù)：947　發(fā)布日期：2024-4-9　來源：本站　僅供參考，謝絕轉(zhuǎn)載，否則責任自負

免疫記憶（下一次接受同樣的抗原刺激時，可看到更快、更強烈的反應）是特異性T細胞和B細胞驅(qū)動的適應性免疫典型特征。星形膠質(zhì)細胞參與多發(fā)性硬化癥的發(fā)生，但這些星形膠質(zhì)細胞亞群的穩(wěn)定性及其整合過往刺激的具體機制尚不十分清楚。

2024年3月20日哈佛醫(yī)學院布列根和婦女醫(yī)院Francisco J. Quintana研究團隊在Nature雜志發(fā)表文章揭示了ACLY-p300驅(qū)動的星形膠質(zhì)細胞免疫反應的表觀記憶促進中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥發(fā)生。

1、p300驅(qū)動星形膠質(zhì)細胞免疫反應的表觀記憶
研究人員向小鼠側(cè)腦室單次或兩次注射炎癥因子（IL-1β + TNF）后對大腦組織星形膠質(zhì)細胞進行單細胞測序，發(fā)現(xiàn)兩次炎癥刺激比單次炎癥刺激引起的星形膠質(zhì)細胞細胞促炎癥反應更強烈。此外，兩次炎癥刺激引起的組蛋白乙�；嚓P(guān)的轉(zhuǎn)錄反應增加，與組蛋白去乙�；�(HDAC)相關(guān)的轉(zhuǎn)錄反應減少。進一步數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(HAT)p300、Tip60 和 PCAF 是調(diào)控星形膠質(zhì)細胞表觀轉(zhuǎn)錄反應的上游候選調(diào)控因子。
離體細胞實驗兩次注射炎癥因子可引起星形膠質(zhì)細胞p300表達增加，但不影響Tip60 和 PCAF表達。p300抑制劑可顯著減弱兩次注射炎癥因子誘發(fā)的星形膠質(zhì)細胞促炎癥反應（Il6, Ccl2 和Nos2表達增加），但不影響單次炎癥刺激誘發(fā)的炎癥反應。
p300調(diào)控組蛋白3賴氨酸27乙�；�(H3K27ac)。實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）動物模型小鼠脊髓灰質(zhì)p300和H3K27ac陽性星形膠質(zhì)細胞數(shù)量顯著增多。通過病毒特異性敲低星形膠質(zhì)細胞p300可有效減少EAE模型小鼠星形膠質(zhì)細胞促炎癥反應，降低H3K27ac標記的能量代謝和NFκB炎癥信號相關(guān)的基因表達，但并不影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)或外周CD4陽性T細胞的免疫反應。

圖1：炎癥刺激誘發(fā)星形膠質(zhì)細胞的表觀記憶

2、ACLY-p300驅(qū)動EAE模型小鼠的促炎癥星形膠質(zhì)細胞表觀記憶

線粒體ATP-檸檬酸裂合酶（ACLY）和細胞質(zhì)乙酰輔酶A合成酶（ ACSS2)分別通過底物檸檬酸鹽和醋酸鹽合成乙酰輔酶A。組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(HAT)利用乙酰輔酶a作為底物使組蛋白賴氨酸殘基乙�；�。離體細胞實驗發(fā)現(xiàn)單次或兩次炎癥刺激可增加ACLY表達，但不影響ACSS2表達。EAE動物模型小鼠脊髓灰質(zhì)ACLY陽性星形膠質(zhì)細胞數(shù)量顯著增多。通過病毒特異性敲低星形膠質(zhì)細胞ACLY可有效減少EAE模型小鼠星形膠質(zhì)細胞促炎癥反應，抑制脫髓鞘，降低與乙酰輔酶a生物合成和H3K27乙�；嘘P(guān)轉(zhuǎn)錄表達，下調(diào)p300驅(qū)動的NFκB炎癥反應。但敲除ACSS2并不發(fā)揮上述改善EAE作用。

轉(zhuǎn)錄組學分析發(fā)現(xiàn)EAE動物模型小鼠p300和ACLY雙陽性星形膠質(zhì)細胞數(shù)量增多，并且與經(jīng)歷兩次炎癥刺激的EAE模型小鼠的星形膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)錄組學特征相似。根據(jù)p300和ACLY雙陽性星形膠質(zhì)細胞的分子特征，發(fā)現(xiàn)EAE模型小鼠一類數(shù)量增加18.3倍的星形膠質(zhì)細胞亞簇（cluster3）。

圖2、ACLY-p300驅(qū)動EAE模型小鼠的促炎癥星形膠質(zhì)細胞表觀記憶

3、多發(fā)性硬化癥存在ACLY-p300驅(qū)動的星形膠質(zhì)細胞免疫反應的表觀記憶

星形膠質(zhì)細胞的這種表觀記憶是否也出現(xiàn)在其他疾病中？研究人員整合了兩個多發(fā)性硬化癥患者的單細胞測序數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)了一類數(shù)量增加24.5倍的星形膠質(zhì)細胞亞簇（cluster2），其轉(zhuǎn)錄組學特征類似于p300和ACLY雙陽性星形膠質(zhì)細胞，這類cluster2細胞亞簇促炎癥因子和NFκB信號相關(guān)基因表達增加。多發(fā)性硬化癥患者白質(zhì)p300和ACLY雙陽性星形膠質(zhì)細胞核的數(shù)量增多。離體細胞實驗兩次炎癥刺激后誘發(fā)人類胚胎星形膠質(zhì)細胞炎癥反應，這種炎癥反應可被p300抑制劑所阻斷，表明ACLY-p300驅(qū)動的促炎癥星形膠質(zhì)細胞表觀記憶也存在多發(fā)性硬化癥中。