Moxi系統(tǒng)助力CAR T細胞在實體瘤微環(huán)境中的功能障礙研究

CAR T細胞治療（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy），即嵌合抗原受體T細胞免疫療法，是一種有效治療腫瘤的靶向療法。該療法采用基因工程技術(shù)，將來自人體的T細胞激活，裝上定位導航裝置CAR，將其改造為專門識別體內(nèi)腫瘤細胞的靶向藥物，通過免疫作用釋放大量效應因子以殺滅腫瘤細胞，達到治療惡性腫瘤的目的。CAR T細胞治療對血液惡性腫瘤成效顯著，但對實體瘤效果不佳，主要原因是CAR T細胞在實體瘤微環(huán)境中極易耗竭。

目前，對介導CAR T細胞功能喪失的機制知之甚少。來自賓夕法尼亞大學的Carl H. June、Regina M. Young和Shelley L. Berger等研究人員，對此進行了深入研究，并為改善CAR T細胞治療實體瘤提供了新策略。相關(guān)成果以“An NK-like CAR T cell transition in CAR T cell dysfunction”為題，發(fā)表在頂級期刊《cell》雜志上。

研究者構(gòu)建了一種體外模型模擬T細胞耗竭的特征。在該模型中，抗間皮素CAR（M5CAR）T細胞由于長期暴露于腫瘤抗原（CAE，continuous antigen exposure）而被驅(qū)動到功能失調(diào)，繼而通過單細胞RNA測序(scRNA-seq)、ATAC測序、質(zhì)譜、流式細胞術(shù)、細胞分選、細胞毒性測定等多種技術(shù)手段，研究CAE對CAR T細胞的功效、表面表達和表型的影響，確定了CAR T功能障礙的多種機制。研究發(fā)現(xiàn)CAR T細胞功能障礙與CAR T細胞向自然殺傷樣（NK-like）CAR T細胞的轉(zhuǎn)變有關(guān)。這種轉(zhuǎn)變涉及到CD8+ T細胞的轉(zhuǎn)變，并且與CAR表達的失調(diào)有關(guān)。同時本研究還確定了一些CAR T細胞耗竭的關(guān)鍵調(diào)控因子，包括SOX4和ID3。通過基因編輯技術(shù)下調(diào)這些轉(zhuǎn)錄因子的表達，可以預防或延遲CAR T細胞功能障礙，從而提高CAR T細胞治療實體瘤的療效。

總之，文章構(gòu)建的泛癌癥功能障礙這一強大體外模型提供了一個深入的研究視角，不僅揭示了CAR T細胞在治療實體瘤中的可塑性，還為改善CAR T細胞治療提供了可能的解決方案。

本研究中，作者采用Orflo Technologies公司提供的Moxi Flow 系統(tǒng)（升級后新型號為Moxi V），在進行高通量細胞毒性測定之前，對經(jīng)CAE后的CD8+ M5CAR T細胞進行計數(shù)，并評估其活性和細胞存活率。Moxi Flow系統(tǒng)提供了細胞數(shù)量和活性的重要數(shù)據(jù)，確保了實驗中使用的T細胞具有高度活性和存活率，對于后續(xù)實驗，包括評估CAR T細胞的細胞毒性和其他效應功能至關(guān)重要。

Moxi 系列產(chǎn)品采用庫爾特原理進行細胞計數(shù)和粒徑測量，其中高端型號配備流式熒光檢測通道，可進行細胞活率、細胞凋亡、轉(zhuǎn)染效率、活性氧簇、線粒體膜電位等常規(guī)流式檢測。儀器設計小巧輕便，無需預熱，開機即用，預設程序，觸屏操控，運行后10秒即可給出測試結(jié)果，使用后也無需清潔維護。無論是經(jīng)驗豐富的實驗高手，還是初試身手的實驗小白，Moxi系統(tǒng)都可以助您輕松完成實驗。

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https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.11.016


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