安慰劑發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的神經(jīng)環(huán)路機制詳解

2024年7月24日北卡羅來納大學教堂山分校Grégory Scherrer團隊在Nature雜志上以Accelerated Article Preview形式發(fā)表文章揭示了rACC→PN（腦橋核）環(huán)路參與安慰劑引起的鎮(zhèn)痛作用。

01、APC可產(chǎn)生期望依賴的鎮(zhèn)痛作用

研究人員建立安慰劑鎮(zhèn)痛條件性訓練實驗（APC）模擬安慰劑鎮(zhèn)痛效應，在適應期小鼠可自由穿梭在兩個底部30℃（非傷害性刺激）的箱子，經(jīng)過三天適應后進行訓練期，1號箱子底部區(qū)域48℃（傷害性刺激），2號箱子底部區(qū)域30℃，經(jīng)過三天訓練后小鼠停留在2號箱子區(qū)域時間增多，在測試期1和2號箱子底部區(qū)域均為48℃，檢測小鼠在1號和2號箱中的停留時間，結果發(fā)現(xiàn)小鼠在2號箱停留時間顯著增多。此外，經(jīng)過APC訓練后小鼠在接受傷害性刺激（48℃）后首次出現(xiàn)舔舐前爪、首次直立、首次跳躍的潛伏時間均比未接受訓練的小鼠延長，表明APC可產(chǎn)生期望依賴的鎮(zhèn)痛作用。

圖1、APC可產(chǎn)生期望依賴的鎮(zhèn)痛作用

02、rACC→PN環(huán)路參與APC引起的鎮(zhèn)痛作用

通過Fos-CreERT2工具小鼠發(fā)現(xiàn)APC訓練后吻側前扣帶皮層(rACC)神經(jīng)元活性顯著增加，病毒示蹤工具rACC激活的神經(jīng)元主要投射到紋狀體、未定帶區(qū)、腦橋核（PN）、背內(nèi)側丘腦，其中PN接受的輸入最多。利用光纖鈣成像記錄系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)rACC→PN環(huán)路神經(jīng)元鈣離子活性在訓練期間逐漸升高，在測試期間鈣離子活性也顯著升高。電生理實驗發(fā)現(xiàn)APC訓練后rACC→PN神經(jīng)元放電頻率增加，自發(fā)性興奮性突觸后電流增強，誘發(fā)的長時程增強作用更強，前饋抑制作用減弱。

測試期間光抑制rACC→PN環(huán)路可阻斷APC產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛作用。在熱板實驗中光抑制rACC→PN環(huán)路縮爪潛伏期減少，激活該環(huán)路后小鼠縮爪潛伏期延長。在機械性刺激中光抑制上述環(huán)路縮爪頻率增加，激活該環(huán)路縮爪頻率減少，表明rACC→PN環(huán)路參與APC引起的鎮(zhèn)痛作用。

圖2、rACC→PN環(huán)路參與APC引起的鎮(zhèn)痛作用

03、Pn腦區(qū)神經(jīng)元表達阿片肽類受體

單細胞測序?qū)嶒灠l(fā)現(xiàn)Pn腦區(qū)約72%神經(jīng)元為興奮性神經(jīng)元，約一半的神經(jīng)元表達Oprd1 (編碼δ-阿片類受體），僅26%神經(jīng)元表達Oprm1  (編碼μ-阿片類受體）。病毒示蹤實驗發(fā)現(xiàn)rACC投射到Pn-Oprd1神經(jīng)元，光抑制Pn-Oprd1神經(jīng)元可取消APC引起的鎮(zhèn)痛作用。藥理學實驗也發(fā)現(xiàn)δ-阿片類受體和μ-阿片類受體激動劑均能阻斷APC引起的鎮(zhèn)痛作用。此外，光抑制Pn-Oprd1神經(jīng)元可增加小鼠機械性和熱覺敏感性。

圖3、Pn腦區(qū)神經(jīng)元表達阿片肽類受體

04、總結

本文通過建立APC模型模擬安慰劑鎮(zhèn)痛作用，基于該模型發(fā)現(xiàn)激活的rACC腦區(qū)神經(jīng)元主要投射到Pn區(qū)域，抑制該環(huán)路可阻斷安慰劑相關的鎮(zhèn)痛作用。

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