代謝組學(xué)在中藥動(dòng)態(tài)代謝和相互作用過(guò)程研究中的應(yīng)用

      賈偉教授團(tuán)隊(duì)近年來(lái)建立了基于代謝組學(xué)策略的藥物動(dòng)力學(xué)新方法，在分子水平上刻畫(huà)包括復(fù)方中藥和天然產(chǎn)物在內(nèi)的多成分藥物（Multi-component Agents）在體內(nèi)的整體、動(dòng)態(tài)的代謝和相互作用過(guò)程。最近該團(tuán)隊(duì)與上海中醫(yī)藥大學(xué)劉平教授團(tuán)隊(duì)合作，采用高通量代謝組學(xué)平臺(tái)以及所建立的多組分藥物生物信息學(xué)數(shù)據(jù)分析手段，開(kāi)展了復(fù)方中藥黃芪湯的藥物動(dòng)力學(xué)研究，該項(xiàng)研究結(jié)果于近期在線發(fā)表于國(guó)際藥理學(xué)期刊Clinical Pharmacology & Therapeutics（IF 7.266）。

      藥物動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics, PK）是表征藥物分子在生物體內(nèi)隨時(shí)間變化的吸收、分布、代謝和排泄（ADME）規(guī)律的方法。由于化學(xué)成分組成的復(fù)雜性以及在生物體內(nèi)發(fā)揮藥效成分的多樣性，包括復(fù)方中藥在內(nèi)的多成分藥物的代謝動(dòng)力學(xué)研究一直以來(lái)是一個(gè)“瓶頸”。

      這種技術(shù)和方法學(xué)的“瓶頸”包括（1）缺乏整體性，以偏概全地將一種或數(shù)種成分來(lái)代表和預(yù)測(cè)包含了成百上千個(gè)化學(xué)成分的復(fù)方藥物系統(tǒng)；（2）缺乏動(dòng)態(tài)變化，只關(guān)注藥物原型分子的數(shù)據(jù)而不涉及藥物互相作用以及藥物分子的體內(nèi)代謝全過(guò)程；（3）缺乏生化效應(yīng)的信息，只關(guān)注藥物分子的化學(xué)變化而沒(méi)有生物體對(duì)藥物的代謝反應(yīng)信息。

      復(fù)方中藥在體內(nèi)的ADME是一個(gè)多成分化學(xué)系統(tǒng)和一個(gè)多層次多靶點(diǎn)的生物系統(tǒng)之間的相互作用過(guò)程，這個(gè)復(fù)雜的體內(nèi)過(guò)程無(wú)法在還原論的思維下用一個(gè)或幾個(gè)藥物成分來(lái)簡(jiǎn)單還原。由于無(wú)法在理論和方法學(xué)上突破現(xiàn)有的瓶頸，目前定量檢測(cè)單一化合物的藥物PK方法很難真正描述中藥整體性和動(dòng)態(tài)性的體內(nèi)代謝狀況。因此，復(fù)方中藥作為一個(gè)“黑箱”，其體內(nèi)過(guò)程一直以來(lái)無(wú)法得到客觀性的評(píng)價(jià)，用簡(jiǎn)單的還原方法得出的結(jié)果無(wú)法真正體現(xiàn)中醫(yī)方劑配伍下具有協(xié)同效應(yīng)的復(fù)方中藥的臨床價(jià)值。

多藥藥物動(dòng)力學(xué)研究新策略

賈偉教授與四川大學(xué)華西藥學(xué)院的蘭軻博士合作，于2010年共同提出了一種采用代謝組學(xué)方法同時(shí)監(jiān)測(cè)多成分藥物動(dòng)力學(xué)的新策略—多藥藥物動(dòng)力學(xué)Poly-PK （poly-pharmacokinetics）。這種新思想利用代謝組學(xué)技術(shù)，對(duì)藥物自身的化學(xué)成分、體內(nèi)產(chǎn)生的次級(jí)代謝成分，以及生物體的內(nèi)源性的代謝物三組變量同時(shí)進(jìn)行定性和定量檢測(cè)，聯(lián)合生物信息學(xué)方法對(duì)所獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行差異性和關(guān)聯(lián)性的分析比較，獲得遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于傳統(tǒng)藥代動(dòng)力學(xué)方法所能得到的藥物代謝信息，體現(xiàn)復(fù)雜藥物整體成分的代謝效應(yīng)。在這種新的研究策略下，科研團(tuán)隊(duì)于2012年將Poly-PK成功應(yīng)用于普洱茶對(duì)人體代謝影響的研究，初步驗(yàn)證了其有效性和可行性。2015年賈偉教授應(yīng)邀在Science雜志有關(guān)傳統(tǒng)藥物研究的副刊上撰文總結(jié)并發(fā)表了多成分中草藥體內(nèi)Poly-PK的新策略。

Poly-PK在中藥研究中的應(yīng)用

為了實(shí)現(xiàn)Poly-PK研究方法在中藥中的真正應(yīng)用，賈偉教授團(tuán)隊(duì)與正在開(kāi)展復(fù)方中藥黃芪湯I(xiàn)期臨床研究的劉平教授團(tuán)隊(duì)合作，對(duì)健康志愿者服用中藥黃芪湯（含黃芪和甘草兩味藥）前后藥物的多種化學(xué)成分在體內(nèi)的吸收、代謝過(guò)程，以及對(duì)機(jī)體代謝網(wǎng)絡(luò)的影響進(jìn)行了系統(tǒng)研究。

研究結(jié)果顯示黃芪湯包含有84種不同的化學(xué)成分，服藥前志愿者體內(nèi)被檢測(cè)到292種體內(nèi)代謝物，服藥后則被檢測(cè)到有532種代謝物。對(duì)服藥前與服藥后各時(shí)間點(diǎn)的代謝物分析比較，發(fā)現(xiàn)其中有485種代謝物發(fā)生變化，并且這種變化與服用黃芪湯有關(guān)。經(jīng)生物信息學(xué)分析得知，黃芪湯中有56種成分是以原型成分形式被吸收進(jìn)入血液，還有292種新成分（黃芪湯的次級(jí)代謝物）是黃芪湯中的原藥成分通過(guò)機(jī)體代謝新產(chǎn)生的。另外，有166種體內(nèi)的代謝物（內(nèi)源性代謝產(chǎn)物）由于服用黃芪湯發(fā)生了顯著變化。在此基礎(chǔ)上，對(duì)這3組數(shù)據(jù)的相關(guān)性進(jìn)行了系統(tǒng)分析。同時(shí)，黃芪湯成分被體內(nèi)吸收和代謝后，能顯著調(diào)節(jié)機(jī)體數(shù)十種內(nèi)源性代謝物通路，也就是說(shuō)黃芪湯中的成分在體內(nèi)代謝過(guò)程的同時(shí)能對(duì)機(jī)體的代謝發(fā)生影響，即產(chǎn)生了藥效作用。

Poly-PK研究思路在臨床試驗(yàn)中的驗(yàn)證

該項(xiàng)工作首次在臨床試驗(yàn)中驗(yàn)證了Poly-PK研究思路的有效性和技術(shù)可行性。將Poly-PK結(jié)果與常規(guī)的藥物PK結(jié)果做了比較，用UPLC-TQMS（三重四級(jí)桿）定量檢測(cè)的5種藥物成分與Poly-PK中的相應(yīng)結(jié)果完全一致，但是后者能夠提供的信息遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出前者，所檢出的化合物種類(lèi)和數(shù)量、觀察到的藥物互相作用關(guān)系，以及獲得的人體代謝應(yīng)答信息（藥效信息）是的基于單一化合物的傳統(tǒng)PK方法無(wú)可比擬的。

從Poly-PK概念的提出，到采用普洱茶在人群中開(kāi)展驗(yàn)證性研究（proof of concept study），再到真正意義上的臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究，該項(xiàng)工作非常有意義。Poly-PK也同樣適用于復(fù)方化學(xué)藥（西藥）的研究。Poly-PK整合了藥物分子輪廓分析技術(shù)和定量代謝組學(xué)技術(shù)，采用一系列多變量統(tǒng)計(jì)分析方法，可同時(shí)對(duì)數(shù)百種藥物成分的體內(nèi)代謝變化以及人體的代謝應(yīng)答（藥效）進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，研究展示了復(fù)雜的（黃芪湯中的）藥物原型成分、經(jīng)過(guò)代謝的次級(jí)成分、機(jī)體在藥物（黃芪湯）影響下發(fā)生的代謝變化以及三者之間的相互關(guān)系，在系統(tǒng)水平上描繪出復(fù)雜藥物系統(tǒng)的體內(nèi)ADME全過(guò)程。

麥特繪譜將采用科研團(tuán)隊(duì)所建立的基于代謝組學(xué)策略的藥物動(dòng)力學(xué)新方法，輔助客戶在分子水平上刻畫(huà)多成分藥物（包括化學(xué)藥和中藥）在體內(nèi)的整體、動(dòng)態(tài)的代謝和相互作用過(guò)程，采用高通量代謝組學(xué)平臺(tái)以及所建立的多組分藥物生物信息學(xué)數(shù)據(jù)分析手段，大力開(kāi)展多視野的藥物動(dòng)力學(xué)研究。

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