CAR-T細(xì)胞治療毒副作用的多個(gè)解決辦法

瀏覽次數(shù)：2707　發(fā)布日期：2020-3-10　來(lái)源：本站　僅供參考，謝絕轉(zhuǎn)載，否則責(zé)任自負(fù)

CAR-T細(xì)胞治療經(jīng)常會(huì)伴隨多種毒副作用，如細(xì)胞因子釋放綜合征 (cytokine release syndrome, CRS)、神經(jīng)毒性和B細(xì)胞再生障礙等。其中最為常見(jiàn)的是CRS，其臨床癥狀表現(xiàn)為發(fā)熱及血清細(xì)胞因子水平升高等[1]。CRS毒性與腫瘤負(fù)荷相關(guān)，可使用類固醇或抗IL-6受體的抗體塔西單抗(tocilizumab)進(jìn)行治療[2]。

雖然如此，CRS除外的其他毒副作用問(wèn)題仍亟待解決

而自殺基因修飾的CAR-T細(xì)胞，可以很好地幫助解決上述問(wèn)題。在保證CAR-T細(xì)胞靶向殺傷功能的同時(shí)，給CAR-T細(xì)胞加上一個(gè)“安全開(kāi)關(guān)”，在未出現(xiàn)急性毒性情況下，或急性毒性情況顯現(xiàn)的早期，可以通過(guò)激活自殺基因誘導(dǎo)CAR-T細(xì)胞凋亡，從而增加CAR-T細(xì)胞治療的安全性。

現(xiàn)在為大家大家介紹幾種常見(jiàn)的自殺基因，果斷收藏吧~

1.單純性皰疹病毒胸苷激酶自殺基因

單純性皰疹病毒胸苷激酶(herpes simplex virus-thymidine kinase，HSV-TK)能夠提高更昔洛韋(ganciclovir)對(duì)靶細(xì)胞殺傷的敏感性。將插入HSV-TK基因的同種異體淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)移至患者體內(nèi)，可以在淋巴瘤患者發(fā)生移植物抗宿主病(graft-versus-host disease, GVHD)時(shí)，注射更昔洛韋(ganciclovir)，促進(jìn)異體淋巴細(xì)胞凋亡，逆轉(zhuǎn)GVHD。使用無(wú)創(chuàng)正電子發(fā)射斷層掃描成像技術(shù)(PET0)追蹤C(jī)AR-T細(xì)胞中9-[4-[18F]氟-3-（羥甲基）丁基]鳥(niǎo)嘌呤 (9-[4-[18F]fluoro-3-(hydroxymethyl) butyl] guanine, [18F]FHBG)探針標(biāo)記的HSV-TK報(bào)告基因的表達(dá)，表明HSV-TK可在CAR-T細(xì)胞內(nèi)高效穩(wěn)定表達(dá)[4]。然而，這種病毒特異性基因可能具有免疫原性。已有研究發(fā)現(xiàn)，HSV-TK修飾的供體T細(xì)胞移植后，患者出現(xiàn)了HSV-TK特異性CD8+和CD4+ T細(xì)胞免疫反應(yīng)[5]。HSV-TK自殺基因在CAR-T細(xì)胞治療中的應(yīng)用有待進(jìn)一步研究。

2.人類CD20自殺基因

人類CD20基因被認(rèn)為是一種非免疫原性基因。人類CD20基因修飾的T細(xì)胞可被單克隆嵌合抗CD20抗體激活，使用抗CD20的利妥昔單抗 (rituximab) 靶向CD20，激活抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC)和補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(complement dependent cytotoxicity，CDC)，可誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡[6]-[8]，且該方法已開(kāi)始應(yīng)用于臨床治療。CD20自殺基因在CAR-T細(xì)胞治療癌癥中的應(yīng)用仍需進(jìn)一步探討。

3.人類EGFRt（截短的EGF受體）自殺基因

完整的EGFR(EGF receptor, EGFR)包括4個(gè)細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域和一個(gè)細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域。EGFRt(The truncated EGF receptor, EGFRt)缺乏I、 II胞外結(jié)構(gòu)域和全長(zhǎng)EGFR的大部分細(xì)胞質(zhì)區(qū)域。與人類CD20基因類似，人類EGFRt基因修飾的T細(xì)胞可被單克隆嵌合抗EGFRt抗體激活，使用西妥昔單抗(cetuximab)靶向EGFRt，激活A(yù)DCC和CDC作用，可誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡[9]。EGFRt介導(dǎo)的CAR-T細(xì)胞凋亡已被應(yīng)用于多個(gè)CAR-T細(xì)胞靶向臨床試驗(yàn)中，如：Chen Hu, Affiliated Hospital to Academy of Military Medical Sciences (NCT03114670); Julie Park, Seattle Children's Hospital (NCT03618381); Memorial Sloan Kettering Cancer Center (NCT03085173)。

4.誘導(dǎo)性caspase 9自殺基因

另一個(gè)被廣泛研究的用于過(guò)繼細(xì)胞治療的自殺基因是誘導(dǎo)性caspase 9 (induced caspase 9, iCasp9)，它由F36V點(diǎn)突變的FK506結(jié)合蛋白與caspase 9蛋白的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域組成，通過(guò)AP1903等小分子藥物誘導(dǎo)caspase 9二聚體化，從而激活iCasp9并引起下游級(jí)聯(lián)反應(yīng) [10]。iCasp9修飾的T細(xì)胞移植后發(fā)生GVHD的患者，靜脈注射AP1903，激活iCasp9，可迅速誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，逆轉(zhuǎn)GVHD [11]。臨床前研究已經(jīng)觀察到表達(dá)iCasp9的 CAR-T細(xì)胞能有效介導(dǎo)CAR-T細(xì)胞的凋亡[12][13]。iCasp9基因修飾的CAR-T細(xì)胞臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，如：Memorial Sloan Kettering Cancer Center (NCT02414269)。

5.參考文獻(xiàn)

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