CAR-T攻克實體瘤發(fā)展現(xiàn)狀及未來挑戰(zhàn)

CAR-T細胞療法已經(jīng)成為腫瘤治療領(lǐng)域的一項重要新興治療方法。CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-cell）細胞療法利用改造的T細胞來攻擊患者體內(nèi)的腫瘤細胞，具有針對性強、治療效果顯著等特點。

目前，在血液瘤領(lǐng)域，CAR-T細胞療法已經(jīng)取得了令人矚目的成果。全球范圍內(nèi)已經(jīng)有多個CAR-T療法的臨床試驗進行登記。根據(jù)對Clinical Trials官網(wǎng)進行“CAR-T”關(guān)鍵詞搜索的最新數(shù)據(jù)，截至2023年5月28日，全球CAR-T治療臨床試驗登記項目數(shù)量已超過1000項，其中中國的登記項目達到677項。目前，已經(jīng)有9款CAR-T產(chǎn)品在全球范圍內(nèi)上市，其中包括在國內(nèi)上市的3款產(chǎn)品。這些產(chǎn)品主要適用于治療急性B淋巴細胞白血病、B細胞非霍奇金淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤等血液惡性腫瘤。
 

相對于血液瘤的細胞療法，實體瘤治療面臨腫瘤異質(zhì)性、靶向特異性和免疫逃逸等多個挑戰(zhàn)。然而，雖然實體瘤的治療發(fā)展較為緩慢，不過CAR-T療法在該領(lǐng)域仍然取得了重要的進展，以下是該領(lǐng)域具有代表性的公司：

01 科濟藥業(yè)
科濟藥業(yè)是全球首個成功識別、驗證和報告Claudin 18.2（CLDN18.2）和glypican-3（GPC3）作為合理腫瘤相關(guān)抗原的公司，位于實體瘤CAR-T細胞療法領(lǐng)域的領(lǐng)先地位。這些抗原適用于胃癌、胰腺癌和肝細胞癌的治療。
 

圖1：科濟生物多靶點管線布局引領(lǐng)實體瘤CAR-T療法

02 西比曼生物
西比曼生物擁有自體嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）、第四代armored CAR-T以及腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）的多樣化腫瘤免疫細胞治療平臺。他們的CAR-T平臺中的GPC3-CAR-T管線專門用于晚期肝癌的治療，針對GPC3靶點。
 

圖2：西比曼細胞治療管線一覽

03原啟生物
原啟生物致力于解決全球肝癌、卵巢癌、胃癌、宮頸癌、非小細胞肺癌等實體瘤的未滿足臨床治療需求，并開發(fā)了數(shù)十個自主創(chuàng)新的主要靶向?qū)嶓w瘤的細胞藥物和單/雙特異性抗體管線。該公司已獲得6個腫瘤免疫細胞治療產(chǎn)品的醫(yī)院倫理審批，進入探索性臨床開發(fā)階段，同時啟動了4個產(chǎn)品的臨床注冊申報工作。
 

圖3：原啟生物實體瘤項目管線一覽

04 斯丹賽生物
斯丹賽生物技術(shù)有限公司（ICT）是一家專注于開發(fā)用于治療實體瘤的細胞免疫療法的生物制藥公司。斯丹賽采用獨特的CoupledCAR平臺技術(shù)，旨在應對治療實體瘤時的常見挑戰(zhàn)。他們基于該平臺技術(shù)開發(fā)的CAR-T產(chǎn)品已在治療晚期實體瘤（如結(jié)直腸癌）中取得了令人鼓舞的臨床結(jié)果。該公司的CAR-T細胞治療產(chǎn)品GCC19CART專注于晚期結(jié)直腸癌的治療，在2021年8月獲得了美國食品和藥物管理局（FDA）的臨床試驗批件，并于2022年4月獲得FDA授予的快速通道資格。目前，該產(chǎn)品已在美國啟動了I期臨床試驗。斯丹賽同時也積極布局其他實體瘤（包括前列腺癌、胰腺癌等）的豐富CAR-T候選藥物管線。
 

圖4：斯丹賽實體瘤項目管線一覽
 

隨著進一步的研究和技術(shù)進步，預計將會有更多針對實體瘤的CAR-T療法涌現(xiàn)，為患者帶來更多治療選擇。當然全球CAR-T市場在未來仍然面臨一些挑戰(zhàn)，其中一些主要的挑戰(zhàn)包括：

靶點選擇：CAR-T療法的療效取決于選擇合適的抗原靶點。然而，某些適應癥缺乏特異性的表面標志物，限制了CAR-T療法在這些類型腫瘤中的應用。特別是在實體瘤治療中，由于靶標特異性的不足，可能引發(fā)更為嚴重的脫靶毒性。因此，擴展CAR-T療法的靶點范圍，并解決靶向特異性的挑戰(zhàn)，是CAR-T療法面臨的重要挑戰(zhàn)之一。

安全性問題：CAR-T細胞療法在治療過程中可能會引發(fā)嚴重的副作用，例如細胞因子釋放綜合征和神經(jīng)毒性等。確保CAR-T治療的安全性是一個重要的挑戰(zhàn)，需要進一步完善CAR-T的構(gòu)建，優(yōu)化治療劑量和方案，以減少潛在的副作用和不良反應。同時，加強監(jiān)測和管理副作用的能力也是關(guān)鍵。

技術(shù)復雜性：CAR-T細胞療法涉及到多個環(huán)節(jié)，包括T細胞分選、基因工程修飾、擴增和制劑等，其生產(chǎn)和工藝相對復雜。在產(chǎn)品制備過程中，質(zhì)量控制和終產(chǎn)品質(zhì)控至關(guān)重要。確保產(chǎn)品質(zhì)量和一致性，同時提高生產(chǎn)效率，是面臨的挑戰(zhàn)之一。

成本和可及性：CAR-T療法的高昂價格限制了其在全球范圍內(nèi)的普及和可及性。需要在保證產(chǎn)品質(zhì)量的前提下優(yōu)化生產(chǎn)和質(zhì)控過程的成本效益。此外，由于CAR-T產(chǎn)品的特殊性，需要較長的制備周期，縮短制備時間，發(fā)展“現(xiàn)貨型”CAR-T也是優(yōu)化成本提高可及性的重要方案。

CAR-T治療無論是用于血液瘤還是實體瘤，都面臨著一些共性的挑戰(zhàn)，包括安全性、工藝復雜性、成本和可及性等問題。在血液瘤領(lǐng)域，CAR-T療法已經(jīng)展現(xiàn)出令人矚目的治療效果，并實現(xiàn)了相當規(guī)模的商業(yè)化生產(chǎn)。然而，對于實體瘤的治療而言，更多的挑戰(zhàn)主要集中在腫瘤異質(zhì)性、靶向特異性和免疫逃逸等問題上，不過已經(jīng)取得了一些階段性的突破。隨著技術(shù)的迭代和經(jīng)驗的積累，針對實體瘤的CAR-T治療也將逐漸提升其療效和可行性，例如通過改進CAR-T細胞的設(shè)計、開發(fā)新的靶點以及改善治療流程等方式來優(yōu)化實體瘤CAR-T的治療效果。同時，新的基因編輯技術(shù)和生物學研究的進展也為CAR-T治療的發(fā)展提供了更多的可能性。相信隨著進一步的研究和技術(shù)進步，將會出現(xiàn)更多解決方案和策略，為CAR-T療法的發(fā)展開辟更廣闊的道路，使更多的患者受益。