生物工藝中一次性系統(tǒng)的顆粒物風(fēng)險(xiǎn)

Intro
起初緩沖液制備和培養(yǎng)基，中間體的存儲這類應(yīng)用中開始使用包括塑料生物容器以及過濾膠囊等一次性部件。隨著一次性系統(tǒng)逐漸在工藝中被接受，工藝上游也開始采用一次性生物反應(yīng)器及混合系統(tǒng)。目前一次性系統(tǒng)也開始在灌裝及原液儲存等下游方面上進(jìn)行應(yīng)用。由于一次性系統(tǒng)可以更有效減少成本支出，生產(chǎn)占地面積更小、更靈活。并且其系統(tǒng)的設(shè)計(jì)和建造也可以符合當(dāng)前的監(jiān)管要求，例如根據(jù)美國食品及藥物管理局（FDA）的現(xiàn)行良好生產(chǎn)規(guī)范指南，對于采用質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）理念的要求（質(zhì)量可以規(guī)劃的理論方法，大多數(shù)質(zhì)量危機(jī)和問題都與最初規(guī)劃質(zhì)量的方式有關(guān)）。一次性系統(tǒng)在生物工藝中的使用占比逐漸加大，供應(yīng)商也快速開發(fā)出各類預(yù)先滅菌的配件、管路、泵、傳感器和容器以在工藝流程或單個步驟中使用。然而越接近終端制劑環(huán)節(jié)，對于析出物和顆粒物的要求也越為嚴(yán)苛，也引發(fā)了用戶對于一次性系統(tǒng)中聚合材料的擔(dān)憂。
 

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01  生物工藝中的顆粒物風(fēng)險(xiǎn)
在接受含有顆粒物污染的注射的受試者中已記錄了許多臨床副反應(yīng)，例如包括靜脈炎 、肺栓塞、肺肉芽腫、免疫系統(tǒng)功能障礙、肺功能障礙、梗死、甚至是死亡。對于制藥生產(chǎn)流程來說，終端藥品需要避免化學(xué)，物理，以及微生物方面上的污染，目前對于微生物污染的測量和控制已經(jīng)得到了全面的理解。然而由于污染物的性質(zhì)、藥品生產(chǎn)的現(xiàn)狀以及靈敏的測量技術(shù)的可用性，化學(xué)和顆粒物所導(dǎo)致的污染依然很難避免，從而導(dǎo)致注射藥品都受到一定程度的固體顆粒物的污染，包括纖維、灰塵、橡膠和硅酮等，這些材料會在生產(chǎn)工藝流程過程中進(jìn)入藥品。因此FDA也有對此的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，其明確要求最終藥品必須“基本上不含”可見顆粒污染物，并且目視檢查必須符合USP 790 標(biāo)準(zhǔn)（主要針對于大于100μm的可見異物）。此外，最終藥品必須符合 USP 788 對亞可見顆粒的限制（主要針對于小于100 μm的亞可見異物）。
 
除了可能的臨床影響之外，還有商業(yè)影響。 顆粒異物可能會導(dǎo)致產(chǎn)量降低和批次報(bào)廢。從而導(dǎo)致生產(chǎn)和銷售的成本上升，還額外需求企業(yè)在QA質(zhì)量控制層面進(jìn)一步加大投入以緩解風(fēng)險(xiǎn)確保產(chǎn)品質(zhì)量及安全。同時(shí)企業(yè)也會遭到監(jiān)管機(jī)構(gòu)更多的審查，監(jiān)管機(jī)構(gòu)相關(guān)文件及標(biāo)準(zhǔn)也在持續(xù)性更新以減少顆粒污染并確保其藥物的安全性。
   
 
02  生物工藝中顆粒物來源以及USP 788標(biāo)準(zhǔn)
生物中的顆粒物污染大致可以分為兩類來源：內(nèi)在或外在性質(zhì)污染（如下圖）。其中外在污染主要來源于實(shí)驗(yàn)室環(huán)境，包括實(shí)驗(yàn)室內(nèi)的加熱，通風(fēng)，空調(diào)系統(tǒng)，實(shí)驗(yàn)室所使用的工具設(shè)備及涉及參與生產(chǎn)工藝的操作人員。其內(nèi)在性污染主要源于在工藝流程中所使用的儲存，混合，純化，傳輸流體等工藝環(huán)節(jié)，這些環(huán)節(jié)中會大量使用一次性系統(tǒng)及耗材，也是一次性系統(tǒng)中可能造成顆粒物污染的來源。
 

來源	顆粒物	內(nèi)源性/外源性
環(huán)境	灰塵   纖維   生物制品——昆蟲部位、微生物、花粉   人類來源的纖維   頭發(fā)   皮膚   涂料/涂層碎片   灰塵   金屬   礦物質(zhì)   聚合物   玻璃（例如，來自組件的殘留物）   異物（例如，橡膠塞組件中殘留的物質(zhì)）	外源性
包裝材料	橡膠   玻璃   聚合物   硅酮	內(nèi)源性
溶液和配方成分	沉淀   低聚物   降解物   結(jié)塊   未溶解的物質(zhì)	內(nèi)源性
產(chǎn)品與包裝的相互作用	玻璃片   二氧化硅   橡皮   塑料	內(nèi)源性
0過程產(chǎn)生的顆粒物	金屬（例如工藝設(shè)備中的不銹鋼）   過濾器及耗材纖維   玻璃	內(nèi)源性

 
由于顆粒物被注射進(jìn)入體內(nèi)是具有潛在的傷害性，每當(dāng)靜脈注射藥物，就會有一定數(shù)量的顆粒物同時(shí)進(jìn)入病患體內(nèi)，并且在工藝流程中并無法完全避免顆粒物的污染，因此USP788規(guī)定了相關(guān)注射藥物的顆粒物標(biāo)準(zhǔn)以確保藥物的安全性。USP788規(guī)定了光阻法顆粒計(jì)數(shù)試驗(yàn)及顯微顆粒計(jì)數(shù)試驗(yàn)兩種方法用于測定顆粒物以及以及樣本是否來自大體積(>100 mL) 或小體積(≤ 100 mL) 的腸外注射劑量。其具體檢測要求標(biāo)準(zhǔn)列于下表中。
 

>100mL 采取樣本的USP788 標(biāo)準(zhǔn)	限制
光阻法顆粒計(jì)數(shù)試驗(yàn)	大于等于10 μm的顆粒應(yīng)小于等于25 顆粒/毫升，   大于等于25 μm的顆粒應(yīng)小于等于3顆粒/毫升
顯微顆粒計(jì)數(shù)試驗(yàn)	大于等于10 μm的顆粒應(yīng)小于等于12 顆粒/毫升，   大于等于25 μm的顆粒應(yīng)小于等于2顆粒/毫升
≤100mL 采取樣本的USP788 標(biāo)準(zhǔn)	限制
光阻法顆粒計(jì)數(shù)試驗(yàn)	大于等于10 μm的顆粒應(yīng)小于等于6000 顆粒/毫升，     大于等于25 μm的顆粒應(yīng)小于等于600顆粒/毫升
顯微顆粒計(jì)數(shù)試驗(yàn)	大于等于10 μm的顆粒應(yīng)小于等于3000 顆粒/毫升，     大于等于25 μm的顆粒應(yīng)小于等于300顆粒/毫升

 
值得注意的是USP788為美國藥典對于注射劑的中含有的顆粒物檢測規(guī)范，而非僅針對于一次性系統(tǒng)之中。在工藝流程中需要全方位的注意并采取進(jìn)一步措施以減少顆粒物的污染，包括使用可檢測顆粒物更少的一次性系統(tǒng)及耗材等，以在最終成品中減少顆粒物的污染，制造出更符合標(biāo)準(zhǔn)以及更潔凈安全的成品藥物。
    
  
03  一次性系統(tǒng)顆粒物及Sanisure Pharmatainer系列產(chǎn)品檢測水平
對于一次性系統(tǒng)中其顆粒物主要來源于其生產(chǎn)制造流程，制造材料以及生產(chǎn)人員和環(huán)境。Sanisure Pharmatainer產(chǎn)品可以有效幫助您降低顆粒物污染并保證您的工藝安全。所有PharmaTainer™瓶都是由100%無動物源性成分、醫(yī)用級原生樹脂原料生產(chǎn)。原料提供FDA注冊的DMF文件。批次間一致性有更好的保障。并且在在ISO 5級潔凈室完成瓶子成型和裝蓋，具有ISO9001 2015認(rèn)可并有唯一溯源序列號和有效期，以及在ISO 7級潔凈室中完成包裝，通過不同的包裝方式以保證產(chǎn)品的嚴(yán)格無菌。在生產(chǎn)環(huán)節(jié)以及其生產(chǎn)環(huán)境中有效確保了無菌性并大量減少了顆粒物的存在。
 
同時(shí)，Sanisure PharmaTainer 系列多款儲液瓶經(jīng)過驗(yàn)證測試，其顆粒物檢測標(biāo)準(zhǔn)均遠(yuǎn)低于USP檢測標(biāo)準(zhǔn)顆粒物，僅是USP< 788>檢測限值的1.7%，是生物工藝關(guān)鍵應(yīng)用的完美解決方案。（具體檢測數(shù)值如下圖所示）。在您的生物工藝中應(yīng)用Sanisure產(chǎn)品可以有效降低一次性系統(tǒng)中所帶來的顆粒物污染，幫助您簡化工藝流程，生產(chǎn)更具有安全效益的產(chǎn)品。Sanisure誠摯希望能幫助您在減少成本的基礎(chǔ)上，生產(chǎn)符合法規(guī)且更安全可靠的成品，并更好地為您實(shí)現(xiàn)拯救生命的目標(biāo)。我們也將根據(jù)您的需求提供多種定制選項(xiàng)，持續(xù)創(chuàng)新性的生物工藝解決方案。
     測試期間每天所檢測顆粒物水平一致（如需更多測量數(shù)據(jù)，請聯(lián)系我們獲取）
 
Sanisure Pharmatainer儲液瓶訂購信息
   
樣品試用申請
 
Sanisure的核心制造能力包括注塑、注塑-拉伸吹塑、潔凈室組裝、擠管、 加工定制、針頭制造和其他專有技術(shù)。Sanisure提供各類一次性產(chǎn)品，包括業(yè)內(nèi) 最潔凈的PharmaTainer儲液瓶、小體積混合解決方案Mixed4Sure、 Cap2v8一體成型瓶蓋和管路系統(tǒng)、RC40智能滾瓶系統(tǒng)、Cellgyn硅膠管、Pharma-Clear硅膠管、高精度灌裝針和灌裝組件、各類配件等。
   
References：
Wormuth, Klaus, Fanny Gaston, and Mathieu Labedan. "Particulate contamination in single use systems: Measurement challenges." (2017).
Johnson, Michael W. "Understanding particulates in single-use bags."BioProcess Int 12.4 (2014): 22-28.
Langille, Stephen E. "Particulate matter in injectable drug products."PDA J Pharm Sci Technol 67.3 (2013): 186-200.
Sandle, Tim, and Madhu Raju Saghee. "Some considerations for the implementation of disposable technology and single-use systems in biopharmaceuticals."Journal of Commercial Biotechnology 17 (2011): 319-329.
Wormuth, Klaus, et al. "Particulate contamination in single-use systems: real versus perceived risk." (2018).
 
 
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