T細(xì)胞、NK細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、B細(xì)胞等在免疫細(xì)胞治療的應(yīng)用及研究進(jìn)展

Fig1：CAR-T細(xì)胞的作用原理

目前T細(xì)胞免疫治療領(lǐng)域，γδT 細(xì)胞成為新的突破點(diǎn)。γδT 細(xì)胞是固有免疫系統(tǒng)中的效應(yīng)細(xì)胞，可以激發(fā)I型免疫，通過(guò)顆粒酶B和穿孔素對(duì)感染細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生強(qiáng)烈的細(xì)胞毒性作用，同時(shí)激發(fā)更多的IFN-γ產(chǎn)生。γδT細(xì)胞沒(méi)有MHC的限制性，具備通用型細(xì)胞治療產(chǎn)品的特質(zhì)，藥企紛紛下場(chǎng)布局。2017年以來(lái)，γδT細(xì)胞臨床試驗(yàn)的數(shù)量急劇增加，我國(guó)藥企在該領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊，瑞創(chuàng)生物的RC1012；藥明巨諾的GPC3 CAR-T，目前都進(jìn)入了1期臨床。近日IN8bio在第49屆歐洲血液和骨髓移植學(xué)會(huì)年會(huì)上，公布了其γ-δT細(xì)胞療法INB-100的臨床數(shù)據(jù)，INB-100治療已在接受治療的患者中實(shí)現(xiàn)了持久的100%完全緩解(CR)，包括高危急性髓性白血病(AML)患者和一名急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)患者，所有接受治療的患者均出現(xiàn)低度（1-2）移植物抗宿主�。℅vHD），這種疾病對(duì)類固醇有反應(yīng)，并且在較高劑量水平下起病更快，未觀察到劑量限制性毒性(DLT)。這對(duì)于該領(lǐng)域的其他競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手來(lái)說(shuō)既是一個(gè)威脅又是一個(gè)激勵(lì)。
 

Fig2：γδT 細(xì)胞的作用原理
 

▶ 國(guó)際藥企γδ T細(xì)胞療法情況

Fig3：NK細(xì)胞的應(yīng)用策略

Fig4：GT Biopharma的TriKE^®作用原理
 

來(lái)自德國(guó)的AFFIMED公司也在致力于NK細(xì)胞的外部接合器研究，公司研發(fā)了ICE ^®（先天細(xì)胞接合器）分子通過(guò)與NK細(xì)胞上的 CD16A 受體和腫瘤細(xì)胞上的特定受體結(jié)合， NK 細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞結(jié)合在一起。一旦建立了這種橋梁，細(xì)胞就會(huì)被激活，釋放出直接殺死腫瘤細(xì)胞的因子。為了進(jìn)一步放大殺傷功能，公司研發(fā)了ROCK^®（重定向優(yōu)化細(xì)胞殺傷）平臺(tái)，與其他基于抗體的療法相比，ROCK^®平臺(tái)產(chǎn)生的 ICE^® （先天細(xì)胞接合器）分子有效且穩(wěn)定地結(jié)合 CD16A 上的獨(dú)特表位，避免與人體自身循環(huán)血清 IgG 競(jìng)爭(zhēng)NK 細(xì)胞上的受體。
 

Fig5：AFFIMED的ICE ^®作用原理
 

Fig6：DC細(xì)胞表面的CD5對(duì)免疫治療的指導(dǎo)作用

從FDA批準(zhǔn)首個(gè)抗癌疫苗Provenge（sipuleucel-T）之后，全球范圍內(nèi)共有5款DC疫苗獲批上市，DC疫苗雖然作用機(jī)制明晰，但腫瘤免疫微環(huán)境和腫瘤免疫抑制機(jī)制大大限制了DC腫瘤疫苗的作用效果，因此DC疫苗的研究從DC來(lái)源，抗原的選擇和抗原負(fù)載等方面加強(qiáng)DC腫瘤疫苗的安全性和治療效果。目前已經(jīng)有四種生產(chǎn)DC的方法，即可以利用從單核細(xì)胞來(lái)源的DC、CD34+造血前體分化而來(lái)的DC、在體內(nèi)擴(kuò)增循環(huán)中的DC和通過(guò)誘導(dǎo)型多能干細(xì)胞誘導(dǎo)APC制備DC細(xì)胞。
 

Fig7：DC疫苗生產(chǎn)過(guò)程

▶ 目前全球上市的DC疫苗

4 B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞
B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞也在免疫細(xì)胞治療中發(fā)揮著重要的角色。B細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的一部分，它們能夠產(chǎn)生抗體，這些抗體能夠識(shí)別并標(biāo)記外來(lái)的病原體，使其他免疫細(xì)胞能夠更容易地找到并消滅它們。巨噬細(xì)胞則是免疫系統(tǒng)的清道夫，它們能夠吞噬并消滅被抗體標(biāo)記的病原體。在免疫細(xì)胞治療中，B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的作用主要體現(xiàn)在它們對(duì)免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)上。研究發(fā)現(xiàn)，B細(xì)胞能夠通過(guò)產(chǎn)生抗體來(lái)增強(qiáng)免疫細(xì)胞治療的效果。而巨噬細(xì)胞則可以通過(guò)改變其極化狀態(tài)，從促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的M2型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榭鼓[瘤的M1型巨噬細(xì)胞，從而增強(qiáng)免疫細(xì)胞治療的效果。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）是腫瘤微環(huán)境（TME）中最豐富的免疫亞群之一，已被證明可調(diào)節(jié)免疫抑制性TME的形成，并通過(guò)促腫瘤活性損害宿主的抗腫瘤反應(yīng)。
 

Fig8：CD40介導(dǎo)的信號(hào)徑驅(qū)動(dòng)巨噬細(xì)胞的促炎/抗腫瘤極化的過(guò)程
 

隨著科學(xué)研究的深入，B細(xì)胞在腫瘤免疫治療中的重要性日益凸顯。這種免疫細(xì)胞可能會(huì)成為繼T細(xì)胞后的下一個(gè)主要免疫治療策略。B細(xì)胞在腫瘤治療中的作用可能是通過(guò)產(chǎn)生針對(duì)腫瘤的特異性抗體，或者通過(guò)抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC）、抗體依賴性細(xì)胞吞噬（ADCP）和補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性（CDC）來(lái)消滅癌細(xì)胞。為了更好的利用B細(xì)胞同時(shí)減少不良反應(yīng)，納米材料形式的疫苗佐劑在實(shí)驗(yàn)中已被證實(shí)其有助于B細(xì)胞激活。納米疫苗激活B細(xì)胞的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)在于納米顆粒表面可以同時(shí)展示多個(gè)抗原用于BCR識(shí)別，與單個(gè)抗原相比有更強(qiáng)的B細(xì)胞激活作用。
 

Fig9：納米顆粒增強(qiáng)B細(xì)胞活化
 

Shoreline Biosciences公司的iPSC衍生的“M1”巨噬細(xì)胞經(jīng)過(guò)基因修飾，具有最佳的抗腫瘤功能。這些細(xì)胞運(yùn)輸?shù)侥[瘤，調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境以促進(jìn)炎癥，并動(dòng)員額外的免疫效應(yīng)細(xì)胞來(lái)驅(qū)動(dòng)腫瘤清除，除此之外該公司也在研發(fā)了iPSC衍生的“M2”巨噬細(xì)胞，適應(yīng)癥包括再生治療、纖維化和炎癥性疾病。
 

Fig10：巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)
 

結(jié)語(yǔ)：免疫細(xì)胞治療是一種新興的治療方法，它利用我們自身的免疫系統(tǒng)來(lái)攻擊腫瘤。盡管這種治療方法在臨床試驗(yàn)中已經(jīng)取得了一些成功，但仍然有許多挑戰(zhàn)需要克服，如何提高免疫細(xì)胞治療的持久性，如何減少副作用，以及如何使更多的患者能夠從這種治療方法中受益。免疫細(xì)胞治療是一個(gè)充滿挑戰(zhàn)和機(jī)遇的領(lǐng)域，它為我們提供了一個(gè)全新的視角來(lái)理解和治愈頑疾。