表皮細胞生長因子EGF簡介及其在類器官及疾病研究方面的應(yīng)用
一，EGF簡介
EGF的發(fā)現(xiàn)是由蒙塔爾奇尼（Montalcini）和科恩（Cohen）教授在純化小鼠頜下腺神經(jīng)生長因子(NGF)時發(fā)現(xiàn)一種可促進新生小鼠提早開眼、長牙及對熱穩(wěn)定的多肽類物質(zhì)，此多肽物具有抑制胃酸分泌作用，稱為“抑胃素”，后發(fā)現(xiàn)“抑胃素”可直接促進表皮生長，因此命名為表皮生長因子（EGF）。兩位生物學(xué)家，也因此獲得1986年的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎。
1974年在人尿液中提純獲得人源表皮生長因子(hEGF)，其基因定位于4q25，由53個氨基酸構(gòu)成，分子量約6KDa，含有3個二硫鍵形成了3個分子內(nèi)環(huán)結(jié)構(gòu)，是其生物活性的關(guān)鍵。EGF無糖基部位較穩(wěn)定，具有耐熱性和耐酸性，主要由頜下腺和十二指腸合成，在人體的絕大多數(shù)體液和多種腺體中均有發(fā)現(xiàn)，除最初的尿液外，在乳汁和精液中其含量均特異性增高，但在血清中含量較低。
EGF家族成員目前發(fā)現(xiàn)有6種，除表皮生長因子(EGF)，另外還有轉(zhuǎn)化生長因子α(TGF-α)，雙向調(diào)節(jié)蛋白（AR），β-細胞素（BTC），肝素結(jié)合EGF樣生長因子（HBEGF）和表皮調(diào)節(jié)素（EPR）。EGF家族成員對調(diào)節(jié)細胞生長和增殖起著重要作用。并且在許多發(fā)育過程中起重要作用，包括促進間充質(zhì)細胞和上皮細胞的有絲分裂和分化。
圖1.人源EGF主要結(jié)構(gòu)示意圖（源自參考文獻）
二，EGF與信號網(wǎng)絡(luò)
表皮生長因子(EGF)是目前發(fā)現(xiàn)的EGFR的主要配體之一。由于EGF配體與細胞外受體相結(jié)合，EGFR二聚體化引起胞內(nèi)域形成酪氨酸激酶活化，即細胞內(nèi)TK結(jié)構(gòu)域與ATP產(chǎn)生生化反應(yīng)，ATP變成ADP，TK磷酸化激活EGFR酶活性�；罨腅GFR可將增殖信號和抗凋亡信號通過PI3K-AKT-mTOR、Ras-Raf-MEK-ERK1/2等多個下游信號傳導(dǎo)途徑，傳遞至細胞核，控制細胞生長和分裂等。
圖2.表皮生長因子EGF家族信號網(wǎng)絡(luò)（源自參考文獻）
三，EGF與皮膚修復(fù)
圖3.皮膚創(chuàng)合示意圖（源自參考文獻）
四，EGF與類器官
2021年，類器官被列為“十四五”國家重點研發(fā)計劃重點專項。類器官如此火熱，其獲得方式成為目前關(guān)注的焦點。類器官培養(yǎng)中最經(jīng)典的細胞因子培養(yǎng)方案為WNER（分別代表：Wnt-3a、Noggin、EGF和R-Spondins），這4種因子的增減組合可以適用于幾乎所有的類器官培養(yǎng)實驗，表皮生長因子EGF常與其受體結(jié)合，誘導(dǎo)增生性變化，另有研究表明，在ENR（EGF、Noggin和R-Spondins））培養(yǎng)基中摸索添加其它成分如CHIR99021和Valproic acid等小分子，可誘導(dǎo)干細胞特定分化。EGF是小腸類器官、胃類器官、肝臟類器官、胰腺類器官、乳腺類器官、腦等類器官培養(yǎng)因子之一。
圖4.EGF應(yīng)用培養(yǎng)示意圖（源自參考文獻）
五，EGF與疾病研究
數(shù)據(jù)顯示，EGF啟動子區(qū)基因多態(tài)性與癌癥的發(fā)生和轉(zhuǎn)移有重要關(guān)聯(lián)，研究中發(fā)現(xiàn)EGF啟動子61位點突變會降低外周血細胞EGF表達，使得惡性黑色素瘤發(fā)生的風(fēng)險提高，其結(jié)果和機制有待深入闡明。在口腔鱗癌研究中，EGF的表達隨增生程度增加而提高。另在EGF針對消化道潰瘍修復(fù)可能性機制研究中發(fā)現(xiàn)，可增加黏膜基因合成，激活鳥氨酸脫羧酶（ODC），抑制胃酸分泌，并促進胃黏膜粘液糖蛋白的合成與分泌，提高黏膜血流量。還有在EGF與皮膚病關(guān)系研究中發(fā)現(xiàn)，EGF在銀屑病進行期皮損表皮中的分布顯著高于常人恢復(fù)期和未感染表皮，因此在復(fù)發(fā)和治療效果中有重要作用。同時在EGF與EGFR信號途徑過程中介導(dǎo)眾多細胞分化，遷移，黏附和細胞修復(fù)，相關(guān)EGFR藥物亦有三代產(chǎn)品在市。
表：EGF與相關(guān)疾病概述表
EGF可加速新細胞生成，提高新細胞數(shù)量，促進皮膚細胞新陳代謝，死皮層逐漸脫落，并保持光滑膚質(zhì)，有皮膚彈性增強，皮膚皺紋減少和防止皮膚衰老的作用。另外，hEGF廣泛作用人體多種組織，促進細胞生長。對內(nèi)皮細胞和成纖維細胞有趨化刺激作用，作用遷移向受損部位，還可促進成纖維細胞生成膠原蛋白，有一定創(chuàng)傷修復(fù)中作用。由于組織中EGF的含量普遍較低，不滿足于細胞增殖和肉芽組織發(fā)育。因此有效人工表達的EGF在細胞增殖，組織再生，體表創(chuàng)傷，潰瘍和燒傷等臨床應(yīng)用中具有重要意義。
