Nature分享：CAR-T細(xì)胞療法新靶點(diǎn)作用機(jī)制對(duì)卵巢腫瘤治療效果研究

10月23日，發(fā)表在Nature雜志上的一項(xiàng)研究中，來(lái)自威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院的一個(gè)科學(xué)家團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了卵巢腫瘤用來(lái)削弱免疫細(xì)胞并阻礙其攻擊的新機(jī)制——阻斷T細(xì)胞所依賴的能量供應(yīng)�；�于這一發(fā)現(xiàn)，研究者們進(jìn)一步開(kāi)發(fā)了一種新型CAR-T細(xì)胞療法。

治療卵巢癌的一個(gè)重要障礙是腫瘤微環(huán)境，這是一種保護(hù)癌細(xì)胞免受免疫系統(tǒng)攻擊，由細(xì)胞、分子和血管組成的復(fù)雜生態(tài)系統(tǒng)。在這種腫瘤微環(huán)境中，T細(xì)胞失去了吸收脂質(zhì)分子的能力，而脂質(zhì)分子是其發(fā)動(dòng)有效攻擊所必需的能量。“T細(xì)胞依靠脂質(zhì)作為燃料，在線粒體中燃燒脂質(zhì)，以對(duì)抗病原體和腫瘤。然而，控制這種關(guān)鍵能源供應(yīng)的分子機(jī)制仍然沒(méi)有得到很好的理解。”領(lǐng)導(dǎo)該研究的Juan R. Cubillos-Ruiz博士說(shuō)道。卵巢腫瘤中脂質(zhì)豐富，但T細(xì)胞在這種環(huán)境下似乎無(wú)法利用它們。先前，研究人員關(guān)注到了一種名為脂肪酸結(jié)合蛋白5 （FABP5）的蛋白質(zhì)，它有助于脂質(zhì)攝取，但它在T細(xì)胞內(nèi)的確切位置尚不清楚。在這項(xiàng)新研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，在患者來(lái)源的腫瘤標(biāo)本和卵巢癌小鼠模型中，F(xiàn)ABP5被困在T細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，而不能移動(dòng)到細(xì)胞表面，在細(xì)胞表面時(shí)它通常有助于從周圍環(huán)境中吸收脂質(zhì)。“原來(lái)如此！因?yàn)镕ABP5沒(méi)有到達(dá)T細(xì)胞表面，所以它不能帶來(lái)產(chǎn)生能量所必需的脂質(zhì)。那么問(wèn)題來(lái)了，F(xiàn)ABP5為何被困在細(xì)胞質(zhì)呢？”Cubillos-Ruiz說(shuō)道。研究者們使用一系列生化分析來(lái)鑒定與FABP5結(jié)合的蛋白質(zhì)。他們發(fā)現(xiàn)了一種名為Transgelin 2（TAGLN2)的蛋白質(zhì)，它與FABP5相互作用，并幫助將其移動(dòng)到細(xì)胞表面。

TAGLN2是活化的CD8 T細(xì)胞中FABP5介導(dǎo)的脂質(zhì)攝取所必需的。（來(lái)源：Nature）

進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明，卵巢腫瘤抑制浸潤(rùn)性T細(xì)胞中Transgelin 2的產(chǎn)生。深入研究后，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子X(jué)BP1被腫瘤內(nèi)的應(yīng)激條件激活，抑制編碼Transgelin 2的基因。沒(méi)有Transgelin 2， FABP5被困在T細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，阻止脂質(zhì)攝取，使T細(xì)胞無(wú)法攻擊腫瘤�；�于這些重要發(fā)現(xiàn)，研究小組嘗試開(kāi)發(fā)有望對(duì)抗實(shí)體瘤的CAR-T細(xì)胞療法（包括CAR-T在內(nèi)的過(guò)繼T細(xì)胞免疫療法對(duì)實(shí)體惡性腫瘤療效有限，特別是卵巢癌）。當(dāng)研究人員在轉(zhuǎn)移性卵巢癌的小鼠模型中測(cè)試CAR-T細(xì)胞時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)了同樣的問(wèn)題——Transgelin 2表達(dá)受到抑制、脂質(zhì)攝取受損。就像腫瘤微環(huán)境中的正常T細(xì)胞一樣，工程CAR-T細(xì)胞也在細(xì)胞質(zhì)中形成了FABP5纏結(jié)。因此，CAR-T細(xì)胞無(wú)法獲得脂質(zhì)以產(chǎn)生能量來(lái)有效攻擊腫瘤。注：與傳統(tǒng)CAR-T略有不同，該研究中使用的CER-T為chimeric endocrine receptor T cell，即嵌合內(nèi)分泌受體T細(xì)胞，靶向的是促卵泡激素受體（FSHR），以殺傷FSHR陽(yáng)性卵巢腫瘤。

保留TAGLN2可增強(qiáng)HGSOC CER-T細(xì)胞的治療效果（HGSOC, high-grade serous ovarian cancer）。來(lái)源：Nature

為了解決這一問(wèn)題，研究人員插入了一個(gè)修飾版的Transgelin 2基因，該基因不會(huì)被應(yīng)激轉(zhuǎn)錄因子阻斷，因此關(guān)鍵蛋白（Transgelin 2）的表達(dá)得以保留。這使得Transgelin 2可以陪伴FABP5到達(dá)CAR-T細(xì)胞表面，在那里它可以吸收脂質(zhì)。研究顯示，升級(jí)后的CAR-T細(xì)胞在攻擊卵巢腫瘤方面比原始的CAR-T細(xì)胞更有效。與缺乏TAGLN2的對(duì)照組相比，CER-TAGLN2 T細(xì)胞表現(xiàn)出了更好地控制轉(zhuǎn)移性疾病進(jìn)展的能力，用CER-TAGLN2 T細(xì)胞治療可顯著延長(zhǎng)小鼠的生存期。Cubillos-Ruiz博士表示：“我們的發(fā)現(xiàn)揭示了卵巢癌免疫抑制的關(guān)鍵機(jī)制，并提出了提高過(guò)繼T細(xì)胞免疫療法在侵襲性實(shí)體惡性腫瘤中療效的新途徑。”

參考資料：[1]https://www.nature.com/articles/s41586-024-08071-y[2]https://news.weill.cornell.edu/news/2024/10/discovery-finds-how-ovarian-cancer-disables-immune-cells