PAT過(guò)程分析技術(shù)(Process Analytical Technology):生物制藥4.0的基石

過(guò)程分析技術(shù)（PAT）
PAT過(guò)程分析技術(shù)（Process Analytical Technology）被定義為“通過(guò)及時(shí)測(cè)量（即在工藝過(guò)程中）原材料和過(guò)程中材料和工藝關(guān)鍵質(zhì)量和性能屬性來(lái)設(shè)計(jì)、分析和控制生產(chǎn)的系統(tǒng)，以確保最終產(chǎn)品質(zhì)量”。
在生物制藥行業(yè)實(shí)施 PAT 的最終目標(biāo)是設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)易于理解的工藝，通過(guò)實(shí)時(shí)監(jiān)控原材料或過(guò)程中的產(chǎn)品屬性來(lái)控制工藝參數(shù)（CPPs），從而可靠地確保最終產(chǎn)品的預(yù)定質(zhì)量（QTPP），即關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）。
 
 PAT 系統(tǒng)提供清晰的工藝過(guò)程控制和理解，支持生物制藥行業(yè)采用質(zhì)量源于設(shè)計(jì) (QbD) 方法。QbD 被定義為“基于健全的科學(xué)和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，以預(yù)先確定的目標(biāo)開(kāi)始，并強(qiáng)調(diào)對(duì)產(chǎn)品和工藝的理解以及過(guò)程控制的系統(tǒng)開(kāi)發(fā)方法”。
因此，PAT 實(shí)施將有助于這種系統(tǒng)化的工藝開(kāi)發(fā)方法，通過(guò)提供對(duì)產(chǎn)品和工藝設(shè)計(jì)的更好理解，確保一致的產(chǎn)品質(zhì)量。
 
傳統(tǒng)離線分析方式的不足

• 分析方法是具有一定的破壞性。取樣過(guò)程會(huì)對(duì)培養(yǎng)環(huán)境帶來(lái)干擾，消耗少量培養(yǎng)基，并引入污染的風(fēng)險(xiǎn)。
• 分析數(shù)據(jù)的不連續(xù)與不完整。采樣和獲取數(shù)據(jù)之間的時(shí)間延遲，使得系統(tǒng)很難對(duì)偏離設(shè)定值的情況及時(shí)采取行動(dòng)。
• 分析結(jié)果受制于人為參數(shù)設(shè)定；樣品前處理的手動(dòng)操作，以及恢復(fù)參數(shù)到設(shè)定值的過(guò)程，都增加了額外的變異性 。

行業(yè)背景
 
FDA于2004年9月編寫的工業(yè)PAT指南——創(chuàng)新藥物開(kāi)發(fā)生產(chǎn)和質(zhì)量保證框架。它通過(guò)考慮過(guò)去持續(xù)改進(jìn)來(lái)討論FDA倡議的核心原則，不斷的創(chuàng)新和對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的改進(jìn)。它涵蓋對(duì)尋求更好的學(xué)習(xí)、知識(shí)、理解和過(guò)程控制至關(guān)重要的新技術(shù)和實(shí)施的結(jié)合。增加的知識(shí)允許實(shí)現(xiàn)更快的開(kāi)發(fā)時(shí)間以及更好的過(guò)程控制，其中可以以更及時(shí)的方式交付更高質(zhì)量的產(chǎn)品。
 FDA 將過(guò)程分析技術(shù) (PAT) 視為一種在影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性 (CQA) 的關(guān)鍵過(guò)程參數(shù) (CPP) 測(cè)量過(guò)程中設(shè)計(jì)、分析和控制藥物生產(chǎn)和工藝的機(jī)制。
 
PAT的核心模塊

• Auto sampling自動(dòng)取樣
• Advanced soft sensors高階軟傳感器
• Analysis & Modeling數(shù)據(jù)分析/過(guò)程建模

 
 
軟傳感器
是一種計(jì)算算法驅(qū)動(dòng)的軟硬件系統(tǒng)，用于估計(jì)無(wú)法立即獲得的特定狀態(tài)變量，或用于預(yù)測(cè)過(guò)程變量的未來(lái)值。軟傳感器在生物工藝中的主要應(yīng)用是實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)/估計(jì)過(guò)程變量，包括生物量、產(chǎn)物和底物濃度及其動(dòng)態(tài)變化率�，F(xiàn)有生物工藝PAT的軟傳感器包括拉曼光譜（Raman）、近紅外光譜 (NIR)、熒光光譜等多種在線光譜技術(shù)已被開(kāi)發(fā)用于連續(xù)細(xì)胞培養(yǎng)監(jiān)測(cè)。歷史光譜測(cè)量與先進(jìn)的數(shù)據(jù)分析方法和信號(hào)處理技術(shù)相結(jié)合，可用于構(gòu)建軟傳感器系統(tǒng)，實(shí)時(shí)監(jiān)控上下游工藝各項(xiàng)的 CPP、KPI 和 CQA參數(shù)。
 
 
建模方法
建模（Modeling）是一個(gè)通過(guò)數(shù)學(xué)物理方法來(lái)闡述生物系統(tǒng)變化的循證過(guò)程，涉及基于第一性原理的機(jī)理建模（Mechanistic）、動(dòng)力學(xué)建模（Kinetic）方法等；以及基于大數(shù)據(jù)分析的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：如貝葉斯神經(jīng)網(wǎng)路（BNN）、機(jī)器學(xué)習(xí)（Machine Learning）與深度學(xué)習(xí)（Deep Learning）模型。生成的模型采用數(shù)值方法、常微/偏微方程等多種組合來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)生物系統(tǒng)過(guò)程的狀態(tài)估計(jì)。狀態(tài)估計(jì)（State Estimation）是基于可用測(cè)量值對(duì)整套過(guò)程狀態(tài)變量的推斷。機(jī)理建模和數(shù)值模擬可以顯著減少工藝控制最優(yōu)空間所需的實(shí)驗(yàn)數(shù)量，同時(shí)PAT軟傳感器增加了更多連續(xù)數(shù)據(jù)的收集。
  
浚真自主研發(fā)了系列Akwa® PAT產(chǎn)品，包括Akwa®Cyte 、Akwa®Raman等，幫助生物制藥工藝過(guò)程中通過(guò)及早發(fā)現(xiàn)問(wèn)題來(lái)提高工藝效率和生產(chǎn)率，通過(guò)密切監(jiān)控關(guān)鍵質(zhì)量屬性來(lái) 確保 產(chǎn)品質(zhì)量及一致性，從而減少浪費(fèi)、降本增效、實(shí)現(xiàn)高效工藝和技術(shù)轉(zhuǎn)移。