FDA批準(zhǔn)的第7款CAR-T細(xì)胞療法Aucatzyl在安全性和療效方面的優(yōu)勢

原創(chuàng)：of studies 來源：細(xì)胞基因研究圈

2024年11月8日，位于倫敦的生物制藥企業(yè)Autolus Therapeutics plc宣布其研發(fā)的Aucatzyl（obecabtagene autoleucel）——一種靶向CD19的CAR-T細(xì)胞療法，已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的批準(zhǔn)，正式上市。該療法主要用于治療復(fù)發(fā)或難治性前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病（r/r B-ALL）成人患者。Aucatzyl作為FDA批準(zhǔn)的第7款CAR-T產(chǎn)品，其價格也達(dá)到了前所未有的高度，定價為52.5萬美元。

FDA批準(zhǔn)的7款CAR-T

FELIX的Ib/II期臨床結(jié)果
Autolus在2024年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）大會上公布了FELIX研究（NCT04404660）的Ib/II期結(jié)果：上表中的數(shù)據(jù)來源于該研究的第3部分。

截至2022年9月9日，對首批50名接受Obe-cel治療的Cohort A患者進(jìn)行了中期分析�；颊叩闹形荒挲g為50歲，其中22%患有Ph+ B-ALL，中位既往治療線數(shù)為2，42%的患者既往接受過移植。在篩查時，患者的中位骨髓原始細(xì)胞比例為55%，26%的患者存在髓外疾病。

CAR-T細(xì)胞擴增的幾何平均峰值為126,147.6 copies/μg DNA，且大多數(shù)應(yīng)答者的CAR-T細(xì)胞持久性得以維持。

根據(jù)中心評估，CR/CRi（完全緩解/完全緩解伴不完全血液學(xué)恢復(fù)）的比例達(dá)到了70%。

截至2022年9月9日，共有92名患者接受了Obe-cel治療并完成了安全性評估。其中，63%的患者出現(xiàn)了任何級別的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），3%為≥3級，中位發(fā)生時間為輸注后9天，持續(xù)時間為5天；23%的患者出現(xiàn)了任何級別的免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS），8%為≥3級，中位發(fā)生時間為輸注后15天，持續(xù)時間為8天。其他常見的≥3級不良事件包括發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥（25%）和貧血（20%）。

FELIX研究的中期分析表明，Obe-cel在成人復(fù)發(fā)或難治性前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血�。╮/r B-ALL）患者中具有良好的安全性，即使在疾病負(fù)擔(dān)較高的患者中，3級以上CRS和/或ICANS的發(fā)生率也較低。此外，Obe-cel在大多數(shù)應(yīng)答者中展現(xiàn)出較高的CR/CRi率以及持續(xù)的CAR-T細(xì)胞持久性（來源1）。

嚴(yán)重CRS和ICANS是CAR-T療法領(lǐng)域亟待解決的重要挑戰(zhàn)之一。Aucatzyl這一產(chǎn)品正是為了克服傳統(tǒng)CD19 CAR-T細(xì)胞療法在安全性和療效方面的局限性而研發(fā)的。

那Aucatzyl使用了什么方法克服目前傳統(tǒng)CD19-CART的局限性？

Aucatzyl是FDA批準(zhǔn)的首款無需REMS計劃（風(fēng)險評估緩解策略）的CAR-T療法。相較于現(xiàn)有療法，Aucatzyl針對現(xiàn)有痛點進(jìn)行了優(yōu)化，具備更精準(zhǔn)的靶向設(shè)計。其獨特之處在于采用了快速靶標(biāo)結(jié)合解離設(shè)計，使得CAR與CD19結(jié)合后能夠迅速解離，從而避免T細(xì)胞過度激活，降低T細(xì)胞耗竭的風(fēng)險，增強CAR-T療法的持久性。理論上，Aucatzyl在不降低療效的前提下，可顯著降低細(xì)胞因子釋放綜合征等嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險，使更多患者能夠安全、有效地接受治療。

除了快速靶標(biāo)結(jié)合解離設(shè)計外，Aucatzyl與傳統(tǒng)CAR-T產(chǎn)品還存在以下差異：

輸注方式不同

與另外6款已上市的CAR-T產(chǎn)品采用單次回輸?shù)姆绞讲煌�，Aucatzyl在清淋化療后，采用分次劑量輸注的方式給藥。

Aucatzyl的總推薦劑量為4.1×10⁸個CAR-T細(xì)胞，以3至5個凍存袋的形式提供。

這些凍存袋采用三種顏色編碼的袋子配置，具體為：藍(lán)色袋（1×10⁷個CAR-T細(xì)胞）、橙色袋（1×10⁸個CAR-T細(xì)胞）和紅色袋（3×10⁸個CAR-T細(xì)胞），用于實現(xiàn)分劑量給藥。

那這3種劑量按照什么順序回輸呢？

根據(jù)清淋化療前骨髓中原始細(xì)胞的比例（即腫瘤負(fù)荷的高低），Aucatzyl的劑量順序有所不同：

• 若原始細(xì)胞占比＞20%，則在第1天輸注藍(lán)色袋（1×10⁷個CAR-T細(xì)胞），在第10天輸注橙色袋（1×10⁸個CAR-T細(xì)胞）和紅色袋（3×10⁸個CAR-T細(xì)胞）；
• 若原始細(xì)胞占比≤20%，則在第1天輸注橙色袋（1×10⁸個CAR-T細(xì)胞），在第10天輸注藍(lán)色袋（1×10⁷個CAR-T細(xì)胞）和紅色袋（3×10⁸個CAR-T細(xì)胞）。

預(yù)處理方案不同：增加了氟達(dá)拉濱劑量

清淋預(yù)處理方案在CAR-T治療中存在差異，大多數(shù)方案采用3天的預(yù)處理，而Aucatzyl的方案有所不同。Aucatzyl的清淋預(yù)處理方案減少了環(huán)磷酰胺的使用天數(shù)，但增加了氟達(dá)拉濱的使用天數(shù)，且總劑量相對較高。

如之前提到的關(guān)于確定CD4/CD8比例的CAR-T治療非霍奇金淋巴瘤的研究，環(huán)磷酰胺和氟達(dá)拉濱的聯(lián)合預(yù)處理方案與更高的CAR-T細(xì)胞擴增和更長的持續(xù)時間相關(guān)。對于大B細(xì)胞淋巴瘤（LBCL）患者，單獨使用環(huán)磷酰胺的CD19 CAR-T療法的完全緩解（CR）率低于10%，而環(huán)磷酰胺與氟達(dá)拉濱聯(lián)合使用時，CR率可以提高到50%。

氟達(dá)拉濱有助于清除淋巴細(xì)胞，并提高IL-15水平，從而減弱機體對CAR-T細(xì)胞的排異反應(yīng)。

Aucatzyl增加氟達(dá)拉濱的總劑量，可能正是基于這些原因。

不良事件發(fā)生匯總

不同給藥方案ddPCR檢測外周血轉(zhuǎn)基因水平的藥代動力學(xué)參數(shù)

在對Aucatzyl治療效果的評估中，75.9%（22/29）的患者在最后一次實驗室評估時顯示出持續(xù)的CAR-T細(xì)胞持久性，其中觀察到的最長持久性達(dá)到了36.5個月。

在CAR-T細(xì)胞擴增方面，接受首次分裂劑量為1×10⁷個細(xì)胞（原幼占比＞20%）的患者，相較于接受首次分裂劑量為1×10⁸個細(xì)胞（原幼占比≤20%）的患者，展現(xiàn)出更高的CAR-T細(xì)胞擴增水平（以Cmax和AUC₀₋₂₈ᵈ為指標(biāo)）。此外，CAR-T細(xì)胞的持久性并未受到腫瘤負(fù)荷的影響。

小結(jié)
Aucatzyl的細(xì)胞制備、凍存以及給藥流程確實更為復(fù)雜，這也在一定程度上解釋了其高昂的價格。然而，從現(xiàn)有的數(shù)據(jù)來看，Aucatzyl顯著降低了嚴(yán)重細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）的發(fā)生率，為患者帶來了新的治療選擇。

這種創(chuàng)新的治療方案在提高安全性和療效方面的優(yōu)勢，使其在CAR-T細(xì)胞療法領(lǐng)域具有重要的臨床價值。