癌癥疫苗的分類、進展及未來臨床轉化中的挑戰(zhàn)

原創(chuàng)：彪彪 來源：生物制品圈

摘要：癌癥疫苗作為免疫治療的關鍵組成部分，分為預防性和治療性兩類。預防性疫苗（如HPV和HBV疫苗）通過阻斷致癌病毒感染顯著降低癌癥發(fā)病率，而治療性疫苗通過激活樹突狀細胞（DC）和細胞毒性T淋巴細胞（CTL）誘導持久的抗腫瘤免疫應答。近年來，合成肽、mRNA、DNA、細胞疫苗及納米疫苗等平臺的創(chuàng)新顯著提升了抗原遞送效率和免疫激活能力。盡管美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準多款疫苗，但由于腫瘤抗原異質(zhì)性、免疫抑制微環(huán)境及遞送系統(tǒng)優(yōu)化等挑戰(zhàn)，其治療潛力尚未完全釋放。本文系統(tǒng)綜述了癌癥疫苗的分類、新抗原發(fā)現(xiàn)、遞送平臺進展、佐劑作用機制及聯(lián)合療法的協(xié)同效應，并探討了臨床轉化中的關鍵挑戰(zhàn)與未來方向。

癌癥疫苗的研發(fā)始于19世紀末，William B. Coley觀察到細菌毒素可誘導腫瘤消退，首次揭示了免疫系統(tǒng)與癌癥的關系。20世紀80年代，BCG疫苗被用于膀胱癌治療，成為首個獲批的治療性癌癥疫苗。2010年，Sipuleucel-T的上市標志著個性化免疫治療的突破。近年來，基因工程技術的進步（尤其是mRNA疫苗）在膠質(zhì)母細胞瘤和黑色素瘤中展現(xiàn)出顯著潛力。例如，靶向EB病毒的mRNA疫苗WGc-043和針對黑色素瘤的mRNA-4157已在臨床試驗中取得積極成果。然而，腫瘤抗原異質(zhì)性、免疫抑制微環(huán)境及遞送效率仍是主要挑戰(zhàn)。

描述：疫苗通過遞送腫瘤抗原至DC，激活CTL和CD4+ Th1細胞，誘導腫瘤細胞殺傷。APC（抗原呈遞細胞）通過MHC分子呈遞抗原，觸發(fā)T細胞受體（TCR）信號通路。

預防性與治療性疫苗
預防性疫苗

• HPV疫苗：覆蓋HPV 16/18等高危亞型，降低宮頸癌、肛門癌及口咽癌發(fā)病率。臨床數(shù)據(jù)顯示，接種后宮頸癌前病變發(fā)生率下降60%-90%。需與常規(guī)細胞學篩查聯(lián)合應用。
• HBV疫苗：通過阻斷乙肝病毒感染，降低肝細胞癌風險。全球范圍內(nèi)接種率提升使肝癌發(fā)病率顯著下降。

治療性疫苗
治療性疫苗需滿足以下關鍵特性：

1. 高效抗原遞送：優(yōu)先選擇腫瘤特異性新抗原（如EGFRvIII、KRAS突變），避免自身免疫毒性。
2. 克服免疫抑制微環(huán)境：TME中的調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）和髓源性抑制細胞（MDSC）可抑制DC功能，需聯(lián)合佐劑（如TLR激動劑）增強DC活性。
3. 持續(xù)免疫記憶：通過激活記憶T細胞，防止腫瘤復發(fā)。

腫瘤抗原的選擇

共享抗原（TAAs）
TAAs在腫瘤和正常組織中均有表達，如CEA（結直腸癌）、PSA（前列腺癌）和MUC1（乳腺癌）。早期臨床試驗中，CEA疫苗在結直腸癌患者中誘導免疫應答，但療效短暫。AFP肽疫苗在肝細胞癌中部分患者實現(xiàn)完全緩解，提示TAAs的潛力與局限性。

腫瘤特異性抗原（TSAs）
TSAs由腫瘤突變產(chǎn)生，如EGFRvIII（膠質(zhì)母細胞瘤）、RAS突變（胰腺癌）及p53突變（多種實體瘤）。新抗原的篩選依賴于：

• 全外顯子測序（WES）和RNA測序：識別體細胞突變及表達水平。
• 質(zhì)譜技術（MS）：精確檢測免疫肽段，減少預測算法誤差。
• 生物信息學工具：NetMHCpan等算法預測抗原與MHC結合親和力。

表1 新抗原疫苗臨床案例

疫苗平臺

1. 合成肽疫苗

• 短肽疫苗（8-15氨基酸）：如gp100疫苗聯(lián)合高劑量IL-2，客觀緩解率（ORR）達42%。但需佐劑（如Poly-ICLC）增強免疫原性。
• 長肽疫苗（20-30氨基酸）：如HPV E6/E7長肽疫苗在宮頸癌中耐受性良好，誘導強效T細胞應答。
• 多價肽疫苗：NEO-PV-01聯(lián)合PD-1抑制劑在黑色素瘤中ORR達35%，顯著優(yōu)于單藥治療。

2. 核酸疫苗

• DNA疫苗：INO-5401編碼hTERT和WT1抗原，聯(lián)合PD-1抑制劑在膠質(zhì)瘤中延長生存期。
• mRNA疫苗：mRNA-4157聯(lián)合Pembrolizumab在黑色素瘤III期試驗中降低44%復發(fā)風險。脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送系統(tǒng)提升穩(wěn)定性，如BNT122在胰腺癌中激活多克隆T細胞。

3. 細胞疫苗

• 自體腫瘤細胞疫苗：GVAX通過分泌GM-CSF募集DC，但單藥療效有限。聯(lián)合化療或免疫檢查點抑制劑可增強響應。
• DC疫苗：Sipuleucel-T通過體外負載PAP抗原延長前列腺癌患者生存期（中位OS 25.8 vs 21.7個月）。DCVax-L負載腫瘤裂解物，在膠質(zhì)瘤中5年生存率提升至13%。

4. 病毒疫苗

• 溶瘤病毒：T-VEC（表達GM-CSF）在黑色素瘤中客觀緩解率25.2%，中位OS 41.1個月。
• 病毒樣顆粒（VLP）：VBI-1901靶向CMV抗原，在復發(fā)性膠質(zhì)瘤中中位OS達12.9個月。

5. 納米疫苗

• 脂質(zhì)體/介孔二氧化硅：增強抗原遞送至淋巴結，激活DC和CTL。如dClip-LNP/siRNA納米疫苗通過沉默TIM-3增強抗腫瘤免疫。
• 自組裝納米結構：CS-TEMPO-OVA納米疫苗聯(lián)合PD-1抑制劑抑制黑色素瘤轉移。

描述：納米載體共遞送抗原和佐劑至淋巴結，促進DC成熟及T細胞活化。

佐劑的作用機制
免疫刺激劑

• TLR激動劑：

TLR3激動劑（Poly-ICLC）誘導IFN-β和IL-12，增強抗原交叉呈遞。
TLR4激動劑（MPL）激活NF-κB通路，促進Th1極化。

• 細胞因子：IL-12和GM-CSF增強T細胞增殖，但需平衡療效與毒性（如IL-2引發(fā)毛細血管滲漏綜合征）。

遞送系統(tǒng)

• 脂質(zhì)納米顆粒（LNP）：保護mRNA免受降解，如Moderna的mRNA-5671靶向KRAS突變。
• 可降解聚合物（PLGA）：控釋抗原，延長免疫應答。

表2 佐劑分類及代表疫苗

聯(lián)合療法

1. 化療聯(lián)合
化療誘導免疫原性細胞死亡，釋放腫瘤抗原。
案例：SurVaxM（靶向Survivin）聯(lián)合替莫唑胺在膠質(zhì)母細胞瘤中延長無進展生存期（PFS 11.4個月）。

2. 放療聯(lián)合
放療增強腫瘤抗原釋放并改變TME。
案例：PSA靶向疫苗聯(lián)合放療在前列腺癌中顯著提升抗原特異性T細胞數(shù)量。

3. 免疫檢查點抑制劑（ICI）聯(lián)合
疫苗逆轉T細胞耗竭，ICI阻斷PD-1/PD-L1通路。
案例：mRNA-4157聯(lián)合Pembrolizumab在黑色素瘤中ORR達50%，降低復發(fā)風險44%。

4. CAR-T聯(lián)合
疫苗增強CAR-T持久性與腫瘤浸潤。
案例：CLDN6 mRNA疫苗聯(lián)合CAR-T在實體瘤中實現(xiàn)33%客觀緩解率。

描述：疫苗與化療、放療、ICI或CAR-T協(xié)同，通過多通路激活抗腫瘤免疫。

臨床挑戰(zhàn)
1、抗原篩選與個性化制備：新抗原預測需結合基因組學與免疫肽組學，成本高且周期長。
2、動物模型局限性：人源化小鼠難以完全模擬人類免疫系統(tǒng)，需開發(fā)類器官或芯片替代模型。
3、不良反應管理：

• 常見：注射部位反應、發(fā)熱、疲勞。
• 嚴重：細胞因子釋放綜合征（CRS）、自身免疫性毒性。

• 耐藥機制：腫瘤抗原丟失或MHC下調(diào)可導致免疫逃逸。

結論與展望
癌癥疫苗通過多平臺創(chuàng)新與聯(lián)合策略展現(xiàn)出變革性潛力。未來方向包括：

• 精準新抗原篩選：結合AI優(yōu)化預測算法，降低成本。
• 新型遞送系統(tǒng)：開發(fā)靶向淋巴結或穿透血腦屏障的納米載體。
• 克服免疫抑制：聯(lián)合TME調(diào)控劑（如TGF-β抑制劑）或表觀遺傳藥物。
• 臨床轉化加速：利用器官芯片替代部分動物試驗，縮短研發(fā)周期。

隨著mRNA技術和個性化醫(yī)療的突破，癌癥疫苗有望成為“治愈性療法”的重要組成部分，為實體瘤和血液腫瘤患者帶來長期生存希望。