非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的發(fā)病原因與前景

在肥胖、糖尿病、代謝綜合征的人群中，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)全球患病率高達(dá)25%，普通成人非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患病率為3%～6%，并已成為肝硬化、肝細(xì)胞癌和肝移植愈來愈重要的因素。NAFLD是目前全人類的一大頑疾，由脂肪性病變，進(jìn)展為NASH，肝硬化，最后發(fā)展為肝癌。
 
在美國，非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)的發(fā)病率約占總?cè)丝诘?0%-46%，其中約10%-30%的患者會發(fā)展成為NASH。中國近年來的發(fā)病率也越來越高，來自上海和北京的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，普通成人B型超聲診斷的NAFLD患病率10年間由15%上升至31%以上。肝活檢檢查證實(shí)，NAFLD患者中NASH占41.4%，肝硬化占2%。我國作為傳統(tǒng)的肝病大國，情況也不容樂觀，在可以預(yù)見的未來，NASH將成為全球公共衛(wèi)生的一個重大挑戰(zhàn)。
 
概述

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）又稱代謝性脂肪性肝炎，是非酒精性脂肪性肝（NAFL）的進(jìn)一步進(jìn)展，病理變化與酒精性肝炎相似，但無過量飲酒史的臨床綜合征，好發(fā)于中年特別是超重肥胖個體，其病因與一系列代謝紊亂疾病關(guān)系密切，如糖尿病、肥胖等，主要特征是肝臟脂肪堆積，同時伴有肝炎和肝損傷。這些癥狀均具有可逆性，如不加控制和治療病情會繼續(xù)惡化，逐漸發(fā)展為肝纖維化、肝硬化，甚至肝癌，后續(xù)過程具有不可逆性。肝纖維化雖然也還有逆轉(zhuǎn)的可能，但其治療具有更高的難度，至今也無有效藥物。那么在NASH的階段控制并治愈疾病則直觀重要。對于NASH的治療，至今仍無有效的藥物，只能通過控制體重、血脂等來穩(wěn)定病情的發(fā)展。
 
NASH發(fā)病原因

NASH發(fā)病原因較為復(fù)雜，是胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關(guān)的獲得性代謝疾病，作為單純性脂肪肝發(fā)展為肝纖維化的一段病理階段，該病常見于II型糖尿病、高血壓、高血脂以及肥胖患者。NASH的發(fā)病機(jī)制尚未十分明確，遺傳易感性與多元代謝的相互作用可能是其主要發(fā)病因素。最近的研究表明，NASH的發(fā)病與胰島素抵抗、氧應(yīng)激及脂質(zhì)過氧化損傷、促炎癥細(xì)胞因子、脂肪細(xì)胞因子以及線粒體功能障礙等有相關(guān)性。
 
對于NASH，目前最有效的緩解手段是體重控制和生活習(xí)慣的調(diào)整，當(dāng)減重超過10%時，45%的患者病情得到改善，90%的NASH可消退，膳食中降低高脂高糖食物的攝入也能起到一定的效用。鑒于目前還沒有針對NASH的有效藥物上市，因此，調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)、減肥是目前最佳的治療手段。

NASH靶點(diǎn)藥物

NASH 的發(fā)病機(jī)理復(fù)雜，病程漫長，發(fā)病機(jī)制至今仍不明確，因此在研藥物的作用靶點(diǎn)相對分散，有的甚至作用靶點(diǎn)也不明確。目前NASH治療靶點(diǎn)主要有作用于糖脂代謝調(diào)節(jié)的過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)激動劑、作用于膽汁酸通路的法尼酯衍生物X 受體(FXR)激動劑、抗炎作用的化學(xué)趨化因子受體2(CCR2)-5(CCR5)拮抗劑、選擇性磷酸二酯酶(PDE)抑制劑、抗凋亡作用的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(Caspase)抑制劑和1w’凋亡信號調(diào)節(jié)激酶1(ASK1)抑制劑等。
 
根據(jù)informa數(shù)據(jù)庫，用于治療NASH藥物進(jìn)入臨床試驗的有50幾個，有多個藥物已經(jīng)進(jìn)入到臨床2/3期，而3期臨床新藥成功率較低(低于10%)，因此NASH領(lǐng)域尚無已上市有效藥物。美迪西在NASH新藥評價方面具有豐富的經(jīng)驗和有效的動物模型，包括高脂飼喂誘導(dǎo)的金黃地鼠、大鼠模型，MCD飼料誘導(dǎo)的小鼠模型等。并且具有針對NAFLD纖維化階段的有效評價模型，包括：TAA誘導(dǎo)的肝纖維化（大鼠）、復(fù)合因素法誘導(dǎo)大鼠肝纖維化模型（大鼠）、ConA誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化（小鼠）、豬血清致免疫性大鼠肝纖維化模型（大鼠）等。
 
NASH的特點(diǎn)及藥物開發(fā)難點(diǎn)

NASH按纖維化程度可分為F0（無纖維化）至F4（肝硬化），NASH起病隱匿且進(jìn)展緩慢，平均7——10年進(jìn)展1個級別，遠(yuǎn)超正常臨床試驗周期，并且診斷困難，目前臨床診斷金標(biāo)準(zhǔn)仍為肝組織活檢（病人招募難度大），患者主要死因為心血管疾病和肝外惡性腫瘤，肝病死亡排名第3，因此對藥物安全性要求極高，尤其在心血管方向。

市場前景及發(fā)展趨勢

鑒于脂肪性肝炎及伴發(fā)的纖維化具有發(fā)病率高、有效治療藥物缺乏的特點(diǎn)，治療脂肪性肝病的相關(guān)新藥研發(fā)靶點(diǎn)覆蓋脂肪肝前中后不同階段和不同機(jī)制，管線豐富，市場前景廣闊。
 
目前尚無針對有效治療脂肪性肝病相關(guān)的新藥上市，NAFLD新藥研發(fā)的臨床前和臨床試驗都面臨巨大挑戰(zhàn)。聯(lián)合用藥成為治療脂肪肝及其相關(guān)并發(fā)癥的重要趨勢，開發(fā)有效治療脂肪肝的新藥需求巨大。